氟尿嘧啶(Fluorouracil)
简介
氟尿嘧啶(5-FU)是一种嘧啶类似物，作为抗肿瘤药物，用于治疗多类实体瘤，包括结肠癌、直肠癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、子宫癌、膀胱癌和肝癌。使用氟尿嘧啶过程中，很小概率发生短暂的血清转氨酶升高，临床中诱发明显急性肝损伤的病例也极少。
背景
氟尿嘧啶属于氟嘧啶，能够作用于几类实体瘤（包括乳腺癌和结肠癌）。氟尿嘧啶能够抑制胸苷酸合成酶，从而降低胸苷酸的产生，后者是一种DNA合成的必要前体。DNA、RNA和蛋白质合成以及细胞分裂因此受到干扰。氟尿嘧啶于1962年在美国批准用作抗癌药，目前是多种抗癌药物疗法的重要组成部分。氟尿嘧啶通常与瘤可维（亚叶酸）配合使用，后者也有胸苷酸合成酶抑制作用，从而增强氟尿嘧啶的疗效。氟尿嘧啶配合瘤可维用于晚期乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌和胃癌的姑息治疗。氟尿嘧啶仿制药有多种商品名（包括Adrucil和Carac），安瓿剂（50 mg/mL）有多种规格。推荐标准剂量是每日12 mg/kg，静脉注射，持续4天，如果患者具有氟尿嘧啶耐受性，在为期30天的化疗的第6、8和12天再次注射。此外，可通过连续肝动脉灌注氟尿嘧啶处理结直肠癌和其他癌症术后的肝转移瘤。氟尿嘧啶也有局部乳膏和溶液，用以治疗光化性角化病和基底细胞癌。静脉注射氟尿嘧啶的常见副作用包括骨髓抑制、疲劳、虚弱、头痛、头晕、失眠、感觉异常、腹痛、便秘、腹泻、消化不良、恶心、口腔炎、皮疹和手足症候群。
肝毒性
接受氟尿嘧啶治疗的患者会出现多种类型的肝中毒。接受氟尿嘧啶周期治疗的患者有70%血清转氨酶升高，指标异常程度与剂量有部分关系。通常情况下，血清转氨酶升高幅度较小，持续时间短暂，极少升高到正常值上限的五倍以上，不会表现出症状。通过肝脏显影可看到，血清酶升高可能会引起肝脂肪变性。肝活检结果表明患者出现不同程度的微囊泡性脂肪症和门管区炎症。患者也可能出现临床明显地的肝损伤。发表文献中已有氟尿嘧啶引起临床明显肝损伤的单一病例报告，但数量极少，与氟尿嘧啶的关联性仍不明。肝内动脉灌注氟尿嘧啶也会引起血清转氨酶含量升高或化学性肝炎（比例未5%至7%）和胆道异常，但较少引起胆管狭窄或硬化性胆管炎综合征（常见于氟尿苷(FUDR)疗法）。文献系统评价表明，接受肝内动脉灌注氟尿嘧啶的患者出现胆管狭窄（硬化性胆管炎的征象）比例低于1%，而氟尿苷组的比例为5%至12%。灌注氟尿嘧啶也会引起肝转移瘤显著缩小和肝部分萎缩，从而导致小叶外观不规则（肝硬化的征象）。
氟尿嘧啶疗法引起的特有综合症是患者迅速昏迷，出现高血氨症、乳酸升高和呼吸性碱中毒。大剂量连续灌注氟尿嘧啶引起该综合征的概率最高。灌注氟尿嘧啶后1至2天，患者逐渐出现意识模糊和恍惚症状，随后昏迷。肝功能检测结果表明，丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素含量普遍正常，但血氨含量偏高（普遍>250 μg/dL），并伴有不同程度的呼吸性碱中毒，血清乳酸升高和氮血症。感染并发症很常见，但多数患者经过水化疗法和支持性护理后快速康复。出现该综合征的患者之后能够耐受低剂量的氟尿嘧啶，但有症状复发病例报告。致死率约为10%，多数是由败血症引起（而非肝功能衰竭）。该综合症的原因尚且未知，但与大剂量的化学疗法有关。尚未发现该综合征与其他嘧啶类似物（如卡培他滨 ）有关。
损伤机制
氟尿嘧啶引起严重肝毒性的情况很少。肝中毒的原因是直接或固有肝毒性。肝损伤可能是由胸苷酸合成酶受抑制引起。此外，氟尿嘧啶主要经肝脏微粒体酶系统代谢，而代谢产生的毒性中间物可能是导致肝毒性的原因。大剂量氟尿嘧啶灌注导致的高血氨性昏迷有可能是由于线粒体功能受到抑制。然而，氟尿嘧啶能够穿透血脑障壁，部分的毒性原因为直接作用于中枢神经系统。
用药结果和药物管理
氟尿嘧啶引起的肝损伤普遍程度较弱。尚无氟尿嘧啶导致急性肝功能衰竭、慢性肝炎或胆管消失综合征的病例。无资料表明氟尿嘧啶和其他嘧啶类似物间存在交叉敏感性，从而引起肝损伤。
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