甲氨喋呤(Methotrexate)
简介
甲氨喋呤是一种抗肿瘤、抑制免疫力的药物，广泛应用于白血病、淋巴瘤、实体肿瘤、牛皮癣以及风湿性关节炎的治疗。当使用高量的静脉注射剂量时，甲氨喋呤会造成血清酶急速升高，长期使用甲氨喋呤会使血清肝酶经常性轻度升高，，更重要的可导致慢性肝损伤、进行性纤维化、肝硬化以及门静脉高压症。
背景
甲氨喋呤是一种抗叶酸剂与代谢物，广泛运用于白血病、淋巴瘤、以及数种实体器官肿瘤的治疗。甲氨喋呤能有效治疗牛皮癣，并对炎症性关节炎也具有免疫抑制活性。甲氨喋呤被视为一种缓解疾病的抗风湿药物(DMARD)，广泛运用于类风湿性关节炎及其他自身免疫疾病。甲氨喋呤通过抑制叶酸代谢，阻碍二氢叶酸还原酶作用，因此抑制嘌呤与嘧啶合成，降低DNA与RNA的合成。近日研究结果表明，甲氨喋呤还将引起腺甘酸的增长与释放，以此调节免疫抑制活性。20世纪40年代人类研制出叶酸拮抗剂（氨喋呤），并在不久之后将其引入临床使用。因甲氨喋呤的较好耐受性和较低毒性，氨喋呤随之被其取代。甲氨喋呤于1955年在美国批准上市，1972年确定其适应症为牛皮癣，1988年增加类风湿性关节炎，目前仍被广泛应用于这些适应症。甲氨喋呤（商品名：氨克生(Rheumatrex, Trexall)）具有多种仿制药，多为片剂或注射剂，有2.5，5，7.5，10和15 mg五种规格片剂，粉末或液体瓶装注射剂可采用静脉、肌肉或鞘内注射。甲氨喋呤的剂量根据不同的适应症进行调整，治疗癌症和慢性疾病时使用短期高剂量，而治疗自身免疫疾病时则采用低剂量。甲氨喋呤用于治疗牛皮癣和类风湿性关节炎的特殊维持剂量为7.5mg至25 mg，每周一次口服或注射。甲氨喋呤的副作用大多数情况下与剂量相关，包括口腔炎、口腔溃疡、脱发、疲劳、头痛、胃肠不适、恶心、腹泻和骨髓抑制。
肝毒性
目前已证实甲氨喋呤可导致血清转氨酶水平上升，而长期的甲氨喋呤治疗则会引发脂肪肝、肝纤维化、甚至是肝硬化。尽管存在大量有关甲氨喋呤的文献，但在不同剂量、给药方案和治疗周期的情况下，产生肝功能异常和肝活检异常的几率存在较大差异。采用高剂量甲氨喋呤静脉注射时，血清ALT水平可在12至48小时内升至正常上限值(ULN)的10至20倍，但将很快跌至正常水平，极少数病例出现黄疸或肝损伤症状。在长期治疗中使用低至中等剂量的甲氨喋呤，15至50%的患者出现血清ALT或AST水平上升，但通常较为轻微且具有自限性。大约5%的患者的酶含量超出正常值的两倍，在停药或调整剂量后迅速恢复正常水平，但即使继续以相同剂量治疗，酶异常仍可消失。病例报告的在甲氨喋呤治疗中出现血清ALT上升的几率差异较大，可能是由于测量频率（每月对比每3、6或12个月）的差异导致，还可能取决于血样采集的时间（每周一次的剂量服用之前或之后）。最终，在治疗中，配合使用甲氨喋呤和叶酸被证明能够减少血清酶含量上升的频率，目前已较为常用。长期的甲氨喋呤治疗可引发脂肪肝和肝纤维化，并在极少情况下会引起门静脉高压症和肝硬化。通常肝硬化的症状会伴随其他症状的出现，肝功能检验结果一般较为正常，或出现少许短暂性水平上升。对于相隔1至2年进行定期肝活检的患者或甲氨喋呤的累积使用剂量达到1g至10 g的患者，定期检查表明约30%的患者患有轻至中度组织异常（肥胖、细胞动荡、轻度炎症、核异型），而2-20%的患者患有某种程度的肝纤维化。目前已有病例报告显示长期甲氨喋呤治疗可引起肝硬化，但在前瞻性病例中，即使进行定期组织检查也极少出现肝硬化症状。在长期甲氨喋呤治疗中出现肝纤维化症状的患者，通常具有患上脂肪肝的其他风险因素，包括过量饮酒、肥胖、糖尿病以及同时服用其他潜在肝毒性药物。每日高剂量使用甲氨喋呤治疗容易引发肝纤维化，在治疗5至10年后患有肝硬化的几率超过20%。在最近的甲氨喋呤治疗方案中（每周服用一次5-15 mg的甲氨喋呤并采用叶酸辅助治疗），即使长期使用，也极少出现肝纤维化和临床症状明显的肝病。甲氨喋呤引起的肝纤维化和肝硬化通常在治疗2至10年后出现，并伴有腹水、静脉曲张出血或肝脾肿大。部分患者出现门静脉高压症的症状和体征，但仅患有中度肝纤维化，这表明甲氨喋呤可能导致结节状增生。对于患有门静脉高压症和肝硬化的患者，其血清转氨酶水平或碱性磷酸酶水平通常不变或出现轻微上升，因此，监测血清酶水平变化对肝纤维化发病的预测效果不佳。肝纤维化的非侵入性标记物，例如系列血小板计数、血清III型前胶原氨基末端肽(PIIIP)、血清胆汁酸、肝脏超声、先进成像技术和暂时性弹性成像，可在长期甲氨喋呤治疗患者的肝纤维化筛查中起更有效的作用，但尚未如预期般对这些方法的可靠性和准确性进行证明。因甲氨喋呤治疗而患有肝硬化的患者通常不具有临床症状，即使重新开始低剂量治疗，病情也无进一步恶化趋势。极少数病例报告患有疑似甲氨蝶呤诱发的肝硬化的患者出现肝细胞性肝癌。对于患有类风湿性关节炎或牛皮癣的HBsAg携带者，在开始甲氨喋呤治疗前未携带HBeAg，血清ALT水平正常且无可检测出的或低水平的HBVDNA，则低剂量的甲氨喋呤长期治疗极少数情况下会使其乙型肝炎复发。甲氨喋呤产生的肝炎复发率目前尚不明确，但可能较低。肝炎复发通常出现在甲氨喋呤的多年治疗后，大多数的已发布病例还采用了皮质类固醇治疗。临床症状主要表现为疲劳、恶心和黄疸的起病隐袭，同时伴有血清ALT水平的显著上升，在某些情况下还会出现恶化的严重肝损伤和肝功能衰竭。有病例显示，不具有乙肝表面抗原（逆向血清转化）的乙型肝炎病毒抗体携带者在进行甲氨喋呤和强的松治疗后出现肝炎再复发。相关文献中的乙型肝炎复发病例，大多数都导致患者死亡或需进行紧急肝脏移植，但也许这是重症病例发表偏倚的反映。这些病例的结果建议患者在开始长期甲氨喋呤治疗前进行常规HBsAg筛查，并在服用甲氨喋呤后使用抗病毒药剂或对HBV DNA水平上升进行详细检测以预防肝炎再复发。然而，目前尚不明确单独使用甲氨喋呤或与强的松配合使用是否会导致乙型肝炎复发。
损伤机制
甲氨喋呤的肝损伤机制被视为药物的直接毒性所致，它抑制了肝脏中的RNA和DNA的合成并使细胞停止生长。甲氨喋呤治疗能够增加肝星状细胞数量，但目前尚不明确其诱发肝纤维化的机制。在低剂量的甲氨喋呤治疗中，配合使用叶酸能够减少血清酶含量上升的几率。
用药结果和药物管理
长期、尤其是每日高剂量使用甲氨喋呤可导致严重的肝病、门静脉高压症、肝纤维化和肝硬化，。针对长期甲氨喋呤治疗，目前已提出多种指南，用于对患有牛皮癣或风湿病的患者进行监测，尽管这些方法的有效性和必要性仍存在争议。目前，美国皮肤病学会和美国风湿病学会建议患者在开始甲氨喋呤治疗前，对肝病症状和引发脂肪肝的风险因素进行仔细评估。建议具有肝病症状或显著风险因素（过度饮酒、慢性病毒性肝炎、血清酶含量上升以及患有糖尿病和肥胖症的部分选定患者）的患者在甲氨喋呤治疗前进行肝活检，而其他患者无需进行。患者应避免饮酒，所以通常建议患者戒酒。甲氨喋呤配合叶酸使用（每日约1 mg）不明显影响甲氨喋呤的疗效，还可减少治疗中出现肝功能检查异常的几率。在甲氨喋呤治疗中，前6个月需每月进行血清转氨酶水平监测，之后每3个月进行一次，如果转氨酶水平升高并维持在正常上限值3倍以上，应加强监测并取消治疗。为谨慎起见，甲氨喋呤累积使用剂量达到1g、3g和8 g之后应进行常规肝活检，但不同协会对于该问题的指导方针都不尽相同。可选择的另一种方法是每月监测转氨酶水平，而在当月ALT水平至少上升50%的患者将可能接受肝活检监测。目前已广泛使用开发出的肝活检评分系统（Roenigk标准）。Roenigk IIIb级（肝纤维化晚期）或IV级（肝硬化）的患者应停止甲氨喋呤治疗。肝纤维化的非侵入性检查的改良无疑将减少肝活检监测的使用。甲氨喋呤和其他抗风湿药物(DMARDs)对肝脏的副作用之间应该不存在交叉敏感性，例如来氟米特、羟化氯喹、硫唑嘌呤、依那西普或英夫利昔单抗。
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