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•     概述

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简介

替莫唑胺属于口服类烷化药物，主要用于治疗恶性脑肿瘤，包括恶性胶质瘤和星形细胞瘤。替莫唑胺有小概率可导致血清酶水平升高，罕见临床症状明显的急性肝损伤。

背景

替莫唑胺属于咪唑四嗪类衍生物，与达卡巴嗪(DTIC)类似。烷化剂能够干扰DNA复制，引起DNA修饰和交联，从而抑制DNA、RNA和蛋白质合成，最终导致快速分裂中的细胞程序性死亡（细胞凋亡）。替莫唑胺可快速穿透血脑障壁，广泛用于治疗恶性脑肿瘤。临床治疗表明，对于星形细胞瘤和多形性成胶质细胞瘤患者，替莫唑胺能够诱导肿瘤退化和症状缓解。其也可治疗黑素瘤。替莫唑胺于1999年在美国批准上市，现广泛用于治疗恶性脑瘤。替莫唑胺（商品名：Temodar）有胶囊剂，规格为5、20、100、140、180和250 mg，也有注射剂。推荐剂量是基于肿瘤周期（初始周期和维护）、体重、骨髓毒性和耐药性计算得出。相比于其他烷化剂，替莫唑胺的毒性更弱，耐受性更好。但会引起一些常见副作用，如疲劳、恶心、呕吐、肠胃不适和骨髓抑制。

肝毒性

在替莫唑胺治疗过程中，有12%的患者血清转氨酶水平升高，但幅度较低，具有自限性，无需调整剂量或中止用药。在替莫唑胺临床试验注册中，报告一例血清转氨酶水平升高出现黄疸的病例。批准后，学术刊物中刊载了几份替莫唑胺引起肝毒性的单独病例报告。药物诱导肝损伤网络(DILIN)报告了四例急性肝损伤病例。肝损伤发病期为服用替莫唑胺后1-7个月，一些患者在出现肝损伤前已接受多个疗程的治疗。血清酶升高初期通常表现为肝细胞损伤和胆汁淤积混合症状，但胆汁淤积占主导。在几个病例中，患者出现深度黄疸，且持续时间长。未发现超敏反应症状（皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多症），无自身抗体出现阳性。几例病例的肝组织表明，存在胆管损伤和消失。未重新服用该物，但几位患者随后接受其他抗肿瘤药物治疗，其中接受烷化剂治疗的患者肝损伤未复发。

此外，对于化学疗法开始阶段乙肝表面抗原(HBsAg)呈阳性的患者，接受替莫唑胺治疗可能会引起慢性乙肝再活动。按细胞周期频繁接受替莫唑胺治疗6至12周后，患者将出现乙肝复发的临床症状和体征。多数患者未接受皮质类固醇或其他免疫抑制剂治疗，这些药物通常更容易使乙肝病情复发。乙型肝炎再激活后，表现为HBV DNA水平升高，出现轻度黄疸，抗病毒治疗发生应答后，可重新接受替莫唑胺治疗。未报道复发后死亡病例，但通常情况下，乙型肝炎复发伴随黄疸时的死亡率大于10%。

损伤机制

在生理pH值下，替莫唑胺水解为活性中间体，在很大程度上不需要肝脏代谢或影响细胞色素P450(CYP)系统，这可能是其肝毒性相对缺乏的原因。

转归和管理

替莫唑胺引起的肝损伤严重程度从血清酶水平短暂轻微升高到长期重度淤胆型肝炎。未报告替莫唑胺会导致急性肝功能衰竭、慢性肝损伤或胆管消失综合征。但经过肝活检，发现几例长期黄疸和胆管缺乏的病例。无证据表明替莫唑胺和其他烷化剂间存在引起肝损伤的交叉敏感性。在采用替莫唑胺治疗而引起乙型肝炎复发的病例中，适合采用抗乙型肝炎病毒活性高的抗病毒药物治疗（如恩替卡韦和替诺福韦）。抗病毒疗法应配合化疗进行，并持续到化学疗法结束后3-6个月。

肝损星级：

药品种类：

烷化剂

药品同级信息：

甲基苄肼 达卡巴嗪 卡铂 异环磷酰胺 苯丁酸氮芥 美法仑 恩比兴 铂配合物 六甲蜜胺 卡莫司汀 洛莫司汀 噻替哌 白消安 奥沙利铂

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