白消安(Busulfan)
简介
白消安是一种口服抗癌烷化剂，用于治疗慢性粒细胞白血病，还可作为肠外注射的脊髓抑制药物，用于造血细胞移植准备。白消安治疗可引起暂时性血清酶含量上升，极少数情况下出现胆汁淤积型肝炎和肝脏结节性再生性增生，高剂量使用时，可导致肝窦阻塞综合征，症状严重可致患者死亡。
背景
白消安是一种烷基磺酸酯型烷化剂，包含数种甲磺酸酯基团，通过水溶液水解并释放出可烷化DNA的活性阳碳离子，从而抑制DNA、RNA和蛋白质合成，最终导致快速分裂中的细胞程序性死亡（细胞凋亡）。白消安能有效缓解慢性粒细胞白血病，以及参与骨髓抑制治疗为骨髓或干细胞移植做准备。白消安于1954年在美国获批应用于临床治疗，至今仍被广泛使用。白消安片剂（商品名：马利兰(Myleran)），每片2 mg，白消安注射液（商品名：白舒非(Busulflex)）,浓度为6 mg/mL。推荐剂量根据疾病过程和患者的年龄、体重以及合并症进行调整。常见副作用包括疲劳、虚弱、头晕、口腔溃疡、咽炎、恶心、厌食、腹部不适和骨髓抑制。
肝毒性
白消安治疗导致血清酶含量上升几率低，通常为短暂性轻度反应且无需调整剂量。极少数病例显示患者在长期口服白消安的情况下会出现临床症状明显的急性肝病。患者通常在治疗数年后出现肝损伤，血清酶含量升高通常表现为胆汁淤积。至少有一例患者因胆汁淤积性肝损伤诱发肝功能衰竭。
可能是由于白消安的长期治疗可导致肝脏结节性再生性增生，所以使白消安治疗导致肝酶含量上升的原因复杂化。如果没有经过数年的白消安或抗代谢药物（硫唑嘌呤和硫鸟嘌呤）治疗，该过程也会在治疗至少六个月时出现，且通常伴随门静脉高压症体征（静脉曲张、静脉曲张出血、腹水）和极少的非特异性症状以及血清酶含量上升。患者总是出现血小板减少症状，是渐变的门静脉高压症的首个体征。结节状增生通常在停止抗肿瘤或免疫抑制治疗后的数周至数月内开始好转。然而，某些病例患者的门静脉高压并发症较为严重，可导致肝功能衰竭，特别是在伴随有败血症或其他器官衰竭的情况下.
最后也是最重要的是，在准备造血细胞（骨髓或干细胞）移植的情况中高剂量静脉注射白消安，并配合使用全身辐射、环磷酰胺或其他烷化剂，可导致肝窦阻塞综合征（肝小静脉闭塞病）。肝损伤通常在移植后的10至20日内发病，因积液导致腹部疼痛、肝压痛、体重增加（伴随黄疸）。血清酶含量升高通常伴随血清转氨酶水平显著升高（以及乳酸脱氢酶），但碱性磷酸酶含量上升较小。极少数病例的患者出现肝肿大和腹水症状，以及肝功能衰竭的体征。肝窦阻塞综合征通常较为严重，致死率可高达50%。预后差为血清丙氨酸氨基转移酶水平显著上升和较高水平的胆红素。致死病例中，发病后的数日至数周内患者因多器官衰竭而死亡。自然痊愈的病例中，患者可能出现残余纤维化或结节性增生。自身抗体形成和过敏症状都较不常见，尽管在发病时可能有发热症状。出现肝窦阻塞综合征的风险因素为高剂量使用白消安、配合环磷酰胺和全身辐射治疗、倾向使用较高剂量白消安或环磷酰胺的药物动力学、已有肝病、特别是丙型肝炎。骨髓移植后出现肝窦阻塞综合征的频率从20%至50%不等，但在近年来因减少使用过激的预处理治疗方案、改善药物剂量控制、以及降低丙型肝炎频率（对献血者进行抗丙型肝炎病毒测试后消除输血后肝炎），其发生率已显著下降。
损伤机制
尽管目前尚不明确白消安的异质性肝毒性机制，但该药物主要是由肝脏进行代谢。普遍认为肝脏小血管损伤导致结节状增生。肝窦细胞因白消安和其他药物的直接细胞毒性被挤进血窦从而引起阻塞、充血和小叶中心区肝坏死，最终导致肝窦阻塞综合征。
用药结果和药物管理
异质性肝损伤病例中，症状和肝酶异常通常在停止白消安治疗后的1至2月内痊愈。肝窦阻塞综合征通常较为严重，致死率较高。患者在肝窦阻塞综合征痊愈后仍可能存在残余纤维化和结节状增生症状。患者因使用白消安出现临床症状明显的肝损伤后，因避免再次用药。
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