苯妥英(Phenytoin)
简介
苯妥英通常被称为二苯乙内酰脲，是最为常见的一种抗癫痫药。现已知苯妥英会造成严重的急性异质药物诱导性肝病，甚至死亡。然而，相关病例并不多见。
背景
苯妥英是一种乙内酰脲衍生物，具有较强的抗癫痫活性，具有膜稳定性，主要作用机制在于增加伽马氨基丁酸控制的钠通道的钠离子内流并减少钠离子外流。心肌类似运动可解释苯妥英的抗室性心律失常活性。苯妥英于1946年在美国获准上市，目前每年超过3百万处方药中均含有苯妥英。适应症：适用于预防和治疗阵挛性发作和癫痫持续状态。当前，苯妥英很少用于抑制对利多卡因无反应的患者的室性心律失常。苯妥英有仿制药、商品药、口服药和肠胃用药等剂型。口服药包括100至300 mg片剂和胶囊，包括一日一次的缓释剂。苯妥英的商品名包括狄兰汀(Dilantin)。苯妥英还有儿童咀嚼片和口服混悬剂。长期使用建议剂量为100 mg，每日三次。常见副作用包括头晕、共济失调、恶心、牙龈增生和皮疹（比例高达10%）。苯妥英对新陈代谢和其他药物治疗也有影响。长期服用苯妥英的患者必须咨询了解是否能够同时服用其他药物。
肝毒性
根据前瞻性研究结果，极高比例的患者出现短暂性血清转氨酶升高。这些症状通常是良性的，不会引起肝组织异常，并且很快就会消失（即使在继续服药的情况下）。此外，极高比例的患者出现了γ-谷氨酰转肽酶水平轻中度升高。这是肝酶诱导而非肝损伤的症状。转氨酶含量显著升高（大于三倍正常值上限）情况较不常见。然而，苯妥英是临床症状明显的药物性肝病和急性肝衰竭的最常见原因之一。如今已公布的因服用苯妥英（二苯乙内酰脲）导致临床症状明显的药物性肝病和急性肝衰竭的病例已有100例，并对肝损伤的典型临床类型（特征）做了说明。在典型案例中，患者在服药后的2至8周内，先是出现了发热、皮疹、面部水肿和淋巴结病等症状，之后数日出现了黄疸和黑尿。虽然混合症状更为常见，某些病例血清酶含量升高表现为胆汁淤积，但该名患者却表现为肝细胞损伤。嗜酸性粒细胞增多、白细胞计数增多和非典型淋巴球增多也很常见。自身抗体合成不常见。临床症状和特征与急性单核细胞增多症或淋巴瘤（假性淋巴瘤综合征）类似。几乎所有病例的肝中毒都在全身性超敏反应背景下发生，通常被称为“抗痉挛药物过敏症候群”(HDS)或出现药疹（嗜酸性粒细胞增多和全身症状的综合征）。其他临床表现有史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、再生障碍性贫血、血小板减少症、嗜中性白血球减少症、肾炎和肺炎。多数病例的肝损伤是自限性的，可停药后1至2个月内恢复。然而，肝损伤可能较严重，甚至致死。苯妥英通常被认为是导致临床症状明显的药物性肝病的10大原因。但是，通常这些肝病都可以痊愈。
损伤机制
苯妥英引起的肝损伤通常是由于超敏性反应，与免疫过敏肝中毒典型案例类似。黑人的发病概率要高于白人，但是其他风险因素更少。苯妥英主要由CYP 450系统代谢为芳香氧化物，可能表现为可结合大分子的有毒中间物或代谢物。
用药结果和药物管理
苯妥英引起的急性肝炎（伴黄疸）的致死率高于10%。因此，在治疗早期，如果出现肝病症状或黄疸，必须立即停药。据专家组建议，必须监测丙氨酸转氨酶水平。但是少量丙氨酸转氨酶水平升高是正常的。丙氨酸转氨酶水平升高上升到多少程度才需要停药尚未明确。苯妥英肝中毒引发的慢性伤害较少或不存在。但是曾有类似的胆管消失综合征长期黄疸症状的报告。重新服用药物可能导致病症快速复发并更为严重，甚至致死。因此，必须予以避免。苯妥英可与其他芳族抗痉挛类药物（苯巴比妥、卡马西平、拉磨三嗪和乙琥胺）发生交叉反应，但程度不一。因此，建议避免和其他芳族抗痉挛类药物合用，可换用其他等不会诱发同类超敏综合征的药物，如丙戊酸、加巴喷丁、左乙拉西坦或苯二氮卓。严重苯妥英肝中毒患者通常采用皮质类固醇疗法治疗。轶事报告称其疗效快速明显。如果采用，必须限制剂量和时长。
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