目前，DILI诊断尚无特异性标志物，主要依据有明确用药史的基础上出现ALT、AST、ALP和TBil等肝脏生化指标异常。因此，发掘具有较强灵敏度及特异性、稳定性好的新型生物学标记物成为近年研究热点。

在本次会议上，武田制药公司Patrick Kirby教授介绍了关于12种新型生物标志物的正常值区间及监测意义的研究进展。该研究由美国药物安全性预测联盟（PSTC）肝毒性工作组（HWG）和SAFE-T协作组共同完成，共招募来自Jasper临床中心的81例（20~70岁）健康志愿者，收集第1天、6 ± 1天和20 ± 1的血清、血浆、尿液及全血标本。应用ELISA、酶活性分析、免疫分析法分析，检测12种与肝脏毒性相关的生物标志物：⑴角蛋白-18（K18），为细胞坏死释放物质之一，在乙酰氨基酚（APAP）引起肝损伤导致死亡和肝移植患者血清水平显著高于临床自愈患者，为严重肝损伤及预后不良的标志；⑵K18半胱天冬酶裂解片段（ccK18），为肝细胞内蛋白成分之一，约占5%，其增高提示细胞凋亡，并可作为肝细胞毒性分类的标志；⑶谷氨酸脱氢酶（GLDH），是含锌的金属合成酶，为线粒体损伤的特异性酶类，是亚临床肝损伤的敏感指标；在APAP和肝素钠所致的轻度坏死性肝损伤中，GLDH升高水平与ALT水平相关；⑷谷胱甘肽S转移酶α（GSTα）：占GST含量90%，主要分布在肝小叶中心区，在生物转化或解毒过程中发挥重要作用，GSTα对大鼠肝毒性敏感性和特异性明显高于ALT；在人类过量APAP导致的肝损伤中GSTα增高早于ALT，鉴于GSTα半衰期显著短于ALT和AST，GSTα可作为肝损伤变化的监测指标；⑸甲胎蛋白（AFP）：肝脏再生标志物，非DILI特异性标志。AFP升高可见于APAP过量所致肝损伤；有研究报道血清或血浆AFP水平于DILI发生及肝脏修复再生阶段可升高，并可作为预后的预测指标；⑹骨桥蛋白（osteopontin, OPN）：曾被称为早期T细胞活化因子，可诱导免疫细胞转移和浸润到炎症部位，其主要靶细胞为巨噬细胞，可作为药物诱导的肝脏炎症早期诊断生物标志物；⑺精氨酸酶-1（ARG1）：是一种双核锰金属蛋白酶，可催化精氨酸到鸟氨酸和尿素的水解，高度特异性表达于正常肝组织的细胞质内，为诊断急性药物性肝损伤的敏感指标，但其升高亦可见于其他肝病，如肝癌，病毒型肝炎、酒精性肝病等，原位肝移植和肝部分切除术后其表达水平与AST和ALT可显著相关；⑻巨噬细胞集落刺激因子 -1受体（M-CSF-1R）：来源于单核细胞或巨噬细胞，根据希美加群所致DILI研究，血清/血浆CSF1R水平可作为炎症相关性肝脏损伤预后的标志；⑼对氧磷酶-1(PON1）/凝血酶原时间（PT）：PON1主要由肝脏分泌的酯酶，但并非肝脏特异性酶。血清PON1降低提示肝损害发生，慢性肝损伤过程中可持续异常，其可作为肝损伤的标志之一，与PT联合检测可作为鉴别健康人群与NAFLD或NASH患者的标志；⑽白细胞衍生趋化因子-2（LECT2）：由肝细胞产生，是反映肝再生和损伤预后的指标之一。血清LECT2水平与ALT呈相反趋势，在肝切除术后肝再生过程达最高峰后逐渐下降；⑾山梨醇脱氢酶（SDH）：主要来源肝脏及多种组织，临床前期研究发现其为肝细胞损伤的敏感指标。临床观察发现其异常可见于肝素所致的轻度肝细胞损伤及其他原因肝损伤。可作为DILI早期诊断及肝损伤的特异性标志物。

此外，Dan Antoine教授等对高迁移率族蛋白1（HMGB1）在DILI发生中作用及机制进行了相关的研究。HMGB1为25KDa染色体结合蛋白，由坏死及活化的免疫细胞分泌的一种重要的晚期炎症介质，在炎症介质（TNF-α、LPS等）刺激后分泌至胞外，启动并维持炎症反应。应用HMGB1抗体能提高APAP所致DILI小鼠的生存率；经构建HMGB1基因腺病毒载体并导入动物体内，可减轻APAP所致肝损伤，提示HMGB1可作为DILI的免疫损伤指标，对判断DILI的严重程度和预后有重要价值。

MiR-122作为肝脏特异性miRNA，近年广受关注，Gyongyi Szabo教授发现MiR-122与肝损伤程度、ALT水平相关，可作为APAP诱导肝损伤的早期血浆标记物。Momenheravi教授等经体内外研究证实，靶向导入MiR-155抑制剂可减少巨噬细胞产生TNF-α，提示MiR-155有望成为DILI诊断及治疗的靶点之一。

尽管发现了多个DILI的生物学标志，但多处于实验与临床前期研究阶段，同时由于药品的多样性和个体的差异性、药物反应的复杂性，有关DILI生物标志物的研究仍然任重道远。