---

•     概述

---

简介

异烟肼是最可靠最常用的抗肺结核药物。异烟肼治疗会引起血清转氨酶水平轻微一过性无症状升高。但更重要的是，众所周知其还可导致重度甚至致死明显临床急性肝损伤。

背景

异烟肼或异烟酸酰肼是强效的抗分支杆菌药物，其作用机制是抑制结核分支杆菌的脂类和DNA合成，从而抑制细胞壁合成。异烟肼于1954年批准临床使用，大大降低了结核病的发病率和死亡率。早期研究表明，异烟肼副作用极少，相容性极好且起效快。异烟肼而后成为抗结核病治疗的主流药物，但细菌易对其产生耐药性，因此异烟肼常与其他药物联合使用。抗结核治疗的患者出现临床症状明显急性肝损伤的病例极少，已报道病例一般是由于其他药物导致的（例如对氨基水杨酸[PAS]）。1963年，异烟肼单药用于预防潜伏性结核病（根据结核分枝杆菌纯蛋白衍生物(PPD)皮肤试验诊断)患者的活动性疾病。异烟肼单独治疗导致重度肝毒性的病例而后迅速出现，清楚证明了异烟肼的肝毒性。FDA随后修改并限制了异烟肼的使用。

由于快速发生的耐药性，因此活动性结核病治疗通常使用两种或三种药物。最新抗结核病疗法包括将异烟肼与利福平、吡嗪酰胺其中一个或同时与两者联合使用。对于疑似或证实的多重耐药性病例，可添加乙胺丁醇片或链霉素。异烟肼有多种仿制药，剂型包括100和300 mg的片剂和50 mg/5 mL的口服液。异烟肼与利福平以固定配比（利福平300 mg，异烟肼150 mg)形成复方制剂，商品名为Rifamate；与吡嗪酰胺和利福平以固定配比（利福平120 mg，异烟肼50 mg，吡嗪酰胺300 mg）形成复方制剂，商品名为Rifater。成人建议剂量为每日300 mg(~5 mg/kg)或每次900 mg (~15 mg/kg)，每周一次或两次，可单独服用（预防）或与利福平、吡嗪酰胺、链霉素和乙胺丁醇片等抗结核药物联合使用。一般使用每周一次或两次的疗法，因为这一方法允许直接观察，可高效提高相容性和治疗成功率。常见副作用包括肠胃不适、恶心、发烧和皮疹。高剂量异烟肼可导致周围神经病变，该病症可通过同时服用吡哆醇（维生素B6）进行预防。访问美国疾病控制和预防中心官网可阅读结核病治疗的指南和详细讨论： http://www.cdc.gov/tb/publications/guidelines/Treatment.htm.

肝毒性

尽管使用范围有限，异烟肼仍是美国重度特质肝损伤最常见的原因因之一。10%至20%接受异烟肼治疗的成人患者出现血清转氨酶升高，其中3%至5%的患者升高幅度达正常上限值(ULN)5倍以上。酶升高通常无症状，无需调整剂量继续治疗即可恢复正常水平。重要的是，0.5%至1%接受异烟肼治疗的成人患者出现临床症状明显的伴有黄疸的肝损伤。异烟肼肝毒性的主要高发人群为高龄患者。20至35岁因异烟肼治疗导致明显临床肝炎的患者比例为0.5%，35至50岁比例为1.5%,而50岁上以上患者比例为3%或更高。其他危险因素为已有肝病（乙型肝炎或丙型肝炎）、同时服用利福平或吡嗪酰胺及遗传因素。肝损伤的一般潜伏期为1至6月，但有时可长达一年。肝损伤发作通常为潜伏性，症状类似于急性病毒性肝炎，前驱期为恶心、腹部不适和疲劳，后期为尿色深和黄疸。肝酶升高临床一般表现为肝细胞损伤，并伴有明显丙氨酸转氨酶升高（大于正常上限值10倍以上），碱性磷酸酶几乎不升高（升高幅度为正常上限值2倍以下）。更常见的是，肝损伤一般具有自限性，停药一周内即可出现消退迹象。但是，至少10%病例症状严重，可导致致死或需紧急肝脏移植的急性肝功能衰竭。女性似乎比男性/非裔美国人比白人更容易因使用异烟肼而出现急性肝损伤。皮疹、发烧和嗜酸性粒细胞增多等超敏表现可发生，但不常见且即便发生也较轻微。异烟肼治疗即使无肝毒性或超敏反应仍可诱导产生抗核抗体。因此，异烟肼所致的急性肝损伤过程中可能出现自身抗体，但滴度一般较低且无其它自身免疫性肝损伤表现（高球蛋白血症和关节痛）。肝脏组织表现类似急性病毒性肝炎，但存在嗜酸性粒细胞增多或明显胆汁淤积。

损伤机制

异烟肼导致肝损伤的机制是异烟肼毒性代谢中间物堆积而引起的。乙酰化状态较慢的患者出现肝损伤的几率更高，特点是N-乙酰化基因变异或CYP 2E1（异烟肼第二代谢通道）异常。高龄、酗酒、肝硬化、亚洲人、营养不良、潜在慢性乙型或丙型肝炎、乙酰化状态慢、同时使用其他抗结核药物都是异烟肼所致肝毒性的危险因素。尽管缺乏超敏反应的主要特征，重新使用异烟肼肝损伤可迅速复发，表明肝损伤至少在一定程度上是免疫介导的。

转归和管理

虽然异烟肼海沧导致血清丙氨酸转氨酶升高，但尚不清楚升高至何值时需停用异烟肼且肝功能测试监控能否有效避免异烟肼引致明显的肝毒性。重要的是，若出现肝炎症状（疲劳、恶心、食欲不佳或黄疸）并伴有肝酶升高，则应立即停止使用异烟肼。根据临床症状指导异烟肼用药似乎可有效避免接受异烟肼治疗的患者出现严重肝损伤，但医生应谨慎指导并经常提醒患者注意新出现且持续一日以上的疲劳或恶心症状，并立即检测血清酶含量。若生化监测（起初一般每月一次）发现，丙氨酸转氨酶升高量达正常上限值五倍以上（或达正常上限值三倍以上并出现临床症状），则应停药。建议仅对异烟肼肝毒性高发人群（已患有肝病或年龄在50岁以上的患者）进行生化监测。即使经过监测，异烟肼仍旧是异质急性肝功能衰竭的主要致因，每年都有多例因异烟肼治疗引致急性肝功能衰竭的病例（导致死亡或需要紧急肝脏移植）。

异烟肼引致慢性肝损伤的病例极少，尚无相关导管消失综合征的病例。尚无针对异烟肼引致的肝损伤的治疗方案。相关治疗一般使用皮质类固醇，但尚无证据证明其效果。近期试验表明，急性药物性肝损伤初期使用n-乙酰半胱氨酸可提高自限性存活率。重新使用异烟肼可导致肝损伤复发，但并不常见。前瞻性研究表明，80%疑似异烟肼肝损伤的患者首次肝损伤消退后重新治疗可对药物产生耐受性。但是，重新治疗方案应经过慎重决定且仅限于血清酶轻微升高且必须使用异烟肼治疗的患者。

【美国治疗肺结核的一线药物包括异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和利福霉素（利福平、利福布汀和利福喷汀）。治疗肺结核的二线药物包括链霉素、卷曲霉素、环丝氨酸、乙硫异烟胺、氟喹诺酮类药物（如左氧氟沙星、莫西沙星）和氨基糖苷类（如阿米卡星）。对氨基水杨酸(PAS)）现在几乎不使用。】

肝损星级：

药品种类：

抗结核药物

药品同级信息：

链霉素

---