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•     概述

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简介

硫唑嘌呤是嘌呤类似物和巯嘌呤前药，可在器官移植时作为免疫抑制剂预防器官排斥反应，或作为皮质类固醇减量药治疗自身免疫疾病。硫唑嘌呤治疗可导致血清转氨酶轻微暂时性升高，但无症状，极少情况下导致急性胆汁淤积型肝损伤。长期使用可能导致肝脏结节状再生性症状和门静脉高压症。

背景

硫唑嘌呤是唑基衍生物和巯嘌呤前药，通过抑制嘌呤代谢，抑制淋巴细胞功能，从而抑制DNA、RNA和蛋白质合成。硫唑嘌呤可抑制T细胞成熟，阻碍迟发型超敏反应，还具有抗炎活性。硫唑嘌呤于二十世纪60年代投入临床应用，代表了抗排斥治疗发展过程中的一大突破：促进了肾脏、心脏和肝脏移植的普遍性和成功率。硫唑嘌呤于1968年在美国获准使用，现仍广泛用于移植和治疗自身免疫疾病，例如克隆氏病、风湿性关节炎和自身免疫性肝炎。硫唑嘌呤（商品名：Imuran）剂型为片剂，每片50、75和100 mg,有仿制药；还有肠外注射配方。一般剂量为1至3 mg/kg或每日50至150 mg，一般长期给药。常见副作用包括恶心、腹部不适、皮疹、口腔溃疡和剂量相关的骨髓抑制。

肝毒性

硫唑嘌呤可能导致多种类型的肝毒性反应，包括血清转氨酶轻微暂时性无症状升高，治疗第一年出现的急性胆汁淤积型肝损伤，伴有明显肝紫癜病的慢性肝损伤，肝静脉阻塞症和治疗1至5年内出现的肝脏结节状再生性增生。

硫唑嘌呤治疗（尤其大剂量给药）开始后的12周内血清转氨酶轻微升高。上述异常一般为自限型，良性且无临床症状，停止治疗可迅速消退，即便未调整剂量继续治疗，上述异常仍可迅速消失。硫唑嘌呤治疗过程中，药物的直接毒性效应引致丙氨酸转氨酶升高；有观点认为，丙氨酸转氨酶升高及骨髓中毒性与甲基巯嘌呤含量升高有关。甲基巯嘌呤是硫唑嘌呤某一代谢途径的产物。

硫唑嘌呤还可导致临床症状明显的急性肝损伤，一般为胆汁淤积型。这一并发症不常见但并非罕见，出现比例低于1/1000。硫唑嘌呤治疗可能引致急性胆汁淤积型肝损伤，症状一般在治疗开始后2至12个月内出现，多表现为疲劳和黄疸，并伴有血清酶升高（肝细胞受损和胆汁淤积混合型）。血清丙氨酸转氨酶和碱性磷酸酶升高一般轻中度反应。皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多并不常见，未发现自身抗体。肝活检结果为肝内胆汁淤积、局灶性肝细胞坏死和轻微的炎症。肝损伤一般停药后即消失，但已有长期胆汁淤积的病例报道。部分患者出现胆管消失综合征，甚至死亡。这类肝毒性通常为特异性反应，伴有其他超敏反应（发烧、皮疹和结节性脉管炎），可能与硫唑嘌呤的硝基咪唑成分有关。

正如其他巯嘌呤类药物一样，硫唑嘌呤可导致慢性肝损伤。长期治疗可导致门静脉高压症和肝脏结节状再生性增生。硫唑嘌呤引致的慢性肝毒性一般症状为疲劳、门静脉高压症相关症状和体征，并伴有轻微肝酶异常和轻微黄疸，症状一般在硫唑嘌呤治疗开始后6个月至数年内出现。肝活检结果为肝脏结节性再生性增生、血窦不同程度扩张和中央静脉损伤。若继续硫唑嘌呤治疗，上述综合征可能恶化，出现肝功能衰竭，但治疗停止后症状即可改善。该综合症可能急性发病，伴随着腹痛和腹水。肝活检结果为肝窦扩张、中央淤血和肝窦内皮细胞损伤，属于静脉闭塞症，目前被称作肝窦阻塞综合征。通常情况下，即使患者出现高胆红素血症和其他肝功能不全和门静脉高压症状（血小板减少症），血清转氨酶和碱性磷酸酯水平升高幅度也非常小。

损伤机制

硫唑嘌呤引致急性胆汁淤积型肝损伤的机制目前未知，但有可能是肝脏对硫唑嘌呤代谢副产物的免疫应答引致的。巯嘌呤也可能导致同类型肝损伤，但报告的病例较少。硫唑嘌呤大部分经肝脏代谢，生成6-巯基嘌呤，而后经三个不同的代谢通道，产生其他巯嘌呤类似物。患者若缺乏巯嘌呤甲基转移酶（或含量极少）介导上述代谢通道（影响约10%人群），因硫唑嘌呤治疗患上述并发症，尤其是骨髓抑制的可能性更高，但出现急性胆汁淤积或结节状增生的风险不高。长期硫唑嘌呤治疗后出现的肝脏结节状再生性增生的原因尚未确定，但可能是内皮细胞损伤，导致不同程度的肝静脉堵塞或血管损伤，而引致结节性转化。

转归和管理

因硫唑嘌呤引致的急性胆汁淤积和慢性结节状增生可在停药后消失，但已有停药后症状恶化，出现肝功能衰竭的病例。目前尚不存在针对硫唑嘌呤肝毒性的特殊疗法。重新服用硫唑嘌呤通常会导致损伤复发（数日至数周内），应予以避免。部分产生耐药性的患者可改换巯嘌呤或硫鸟嘌呤进行治疗，但采用其他无结构关联性的免疫抑制药物更加合适。

肝损星级：

药品种类：

巯嘌呤类药物

药品同级信息：

巯嘌呤

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