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•     概述

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简介

巯嘌呤（也称6-巯嘌呤）是一种嘌呤类似物，是有效的抗癌药物和免疫抑制剂，可作为一种皮质类固醇—节减剂，用于治疗白血病和免疫抑制剂。巯嘌呤治疗很可能会引起血清转氨酶升高，并伴有黄疸。此外，有病例显示巯嘌呤可导致临床症状明显的急性肝损伤以及长期肝脏结节状再生性增生。

背景

巯嘌呤是一种嘌呤类似物，作为抗代谢物，抑制嘌呤的新陈代谢，从而抑制DNA、RNA和后续蛋白质的合成。巯嘌呤还具有抗炎和免疫抑制活性，抑制T细胞成熟并阻碍延迟型超敏反应。巯嘌呤在20世纪50年代被引入治疗白血病和淋巴瘤，并于1953年在美国批准上市。巯嘌呤目前仍用于治疗急性淋巴细胞性白血病，并超说明书用于治疗自身免疫疾病，如克罗恩病。巯嘌呤（商品名：乐疾宁(Purinethol)）多为片剂，每片50 mg。一般剂量为每公斤体重1至3 mg或每日50至150 mg，需长期服用。常见副作用包括恶心、腹部不适、皮疹、口腔溃疡和剂量相关的骨髓抑制。

肝毒性

巯嘌呤会引起多种形式的肝毒性。服用巯嘌呤治疗白血病的患者通常会产生短暂性的无症状血清转氨酶或碱性磷酸酶上升，部分患者会出现黄疸，高剂量使用巯嘌呤时更易发生。在使用巯嘌呤治疗自身免疫疾病（例如炎症性肠病）的患者病例中，高达30%的患者出现血清转氨酶含量上升，且在治疗过程中持续不变，停药或减少剂量后可恢复正常水平。肝活检通常能显示脂肪变性和具有少量炎症的小叶中心区损伤。

巯嘌呤还可导致临床症状明显的急性肝损伤，在开始治疗后的1至3月内通常表现为疲劳和黄疸以及胆汁淤积性或混合形式的血清酶含量上升，但有时出现时间稍晚，特别是在加大使用剂量之后。血清酶水平通常不太高，不会像急性病毒性肝炎时那样迅速升高。皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多并不常见，未发现自身抗体。肝活检结果为肝细胞损伤和胆汁淤积混合表现，并伴有局灶性肝细胞坏死和不同程度的炎症。巯嘌呤引起的肝损伤是异质性的，与硫唑嘌呤引起的胆汁淤积型肝炎相似。肝损伤一般在停药后消失，但已有长期胆汁淤积或致死的病例。

巯嘌呤的慢性治疗可引起结节状增生和具有临床症状的门静脉高压。巯嘌呤致慢性肝毒性一般症状为疲劳、门静脉高压症相关的症状和体征（腹水和静脉曲张），并伴有轻微肝酶异常，无黄疸，症状一般在巯嘌呤治疗开始后6个月至数年内出现。肝活检结果显示无显著纤维化的肝脏结节性再生性增生、血窦不同程度扩张和中央静脉损伤。若继续治疗，病情可能恶化，出现肝衰竭，但治疗停止后症状即可改善。在极少情况下，该综合症可能急性发作，并伴随腹痛和腹水。肝活检结果为肝窦扩张、中央淤血和肝窦内皮细胞损伤，表明出现静脉闭塞症，目前被称作肝窦阻塞综合征。通常情况下，即使患者出现高胆红素血症和其他肝功能失代偿和门静脉高压症状（血小板减少症），血清转氨酶和碱性磷酸酯含量升高幅度也非常小。

损伤机制

巯嘌呤被认为具有直接、剂量相关性的肝毒性作用，并可通过动物模型再现相似的肝损伤类型。巯嘌呤的毒性作用，特别是是骨髓中毒性，可导致甲基巯嘌呤水平升高，而甲基巯嘌呤是巯嘌呤某一代谢途径的产物。巯嘌呤经肝脏代谢，通过三个不同的代谢途径，产生其他巯嘌呤类似物。患者若缺乏巯嘌呤甲基转移酶介导上述代谢途径，则更可能患上该并发症，尤其是骨髓抑制，但出现肝损伤的风险不高。巯嘌呤可引起的急性胆汁淤积型肝炎，而其原因更可能为特异质反应，高剂量使用巯嘌呤类药物时较为常见。

用药结果和药物管理

巯嘌呤引起的急性肝损伤通常可在停药后快速恢复，但也有病例报告在停用巯嘌呤后，患者的肝衰竭仍持续恶化。目前尚不无针对巯嘌呤肝毒性的特殊疗法。重新服用巯嘌呤通常会导致损伤复发（数日至数周内），应予以避免。对巯嘌呤具有耐受性的部分患者可转用硫唑嘌呤或硫鸟嘌呤进行治疗，或结合使用低剂量的巯嘌呤与别嘌呤醇进行治疗。然而，在巯嘌呤引起的严重肝损伤病例中，替代使用无结构关联性的抗代谢药物或免疫抑制剂则更为合适。

药品种类：

巯嘌呤类药物

药品同级信息：

硫唑嘌呤

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