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•     概述

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简介

达比加群是新近研制的一种抗凝血酶抗凝剂，用于预防慢性心房颤动患者中风和静脉栓塞。达比加群有小概率引起血清酶升高，极少情况下会引发肝酶升高和黄疸。

背景

达比加群属于强效的凝血酶（血液凝固的最终中间物）直接抑制剂。达比加群能够与凝血酶的活性部分，使得非共价和共价结合纤维蛋白的凝血酶失活，与肝素仅与非共价凝血酶结合不同。凝血酶受到抑制后，纤维蛋白原便无法转化为纤维蛋白，随后纤维蛋白单体便无法交联，血小板无法激活，凝血活性无法扩增。达比加群无法通过肠胃道吸收，口服剂（达比加群酯）属于前体药，经内脏和血浆酯酶转换为活性体。达比加群抗凝效果稳定，因此无需监控药效。达比加群酯于2010年在美国批准上市，适应症包括预防慢性心房颤动患者或无心脏瓣膜病的患者中风和栓塞。达比加群（商品名：Pradaxa）为胶囊剂，有75和150 mg两种规格。推荐成人剂量为每次150 mg，每日两次。与其他抗凝剂相同，达比加群会引起出血不良事件，但较不常见，比例不高于低分子量肝素或华法林。因抗凝效果间接引起的副作用较不常见，包括恶心、腹部不适、腹泻、厌食、发热和皮疹。

肝毒性

长期服用达比加群的患者有1.5%至3%的血清丙氨酸氨基转移酶含量中度升高（正常值上限的3倍以上），比例略低于低分子量肝素，但与华法林近似。尽管尚未发布因达比加群引起的临床症状明显的肝损伤报告，但大型上市前临床试验中，发现几例丙氨酸氨基转移酶含量升高（伴有黄疸）的病例。这些指标异常程度较弱，且具有自限性，停药后立刻恢复正常。尽管如此，引起肝损伤的其他原因未能够确定，因此达比加群与肝损伤之间的因果关系尚不清楚。这些病例的临床症状（发病期、血清酶升高表现形式、免疫超敏反应以及自身抗体合成）尚未说明。一次大型临床试验中，患者出现未知原因肝损伤且胆红素升高的比例约为1:2000。因此，达比加群可能会引起肝损伤，但较少见，且程度较弱，具有自限性。

人们之所以密切关注达比加群肝毒性，原因之一是最先研发的口服直接血清酶抑制剂——希美加群。临床试验发现少数但严重的肝损伤病例发现与希美加群有关，肝损伤普遍出现在治疗开始后1至6个月，血清酶升高表现为肝细胞损伤，症状严重的患者甚至死亡。出于肝毒性考虑，美国未批准使用希美加群。之后，接受希美加群治疗的患者出现了几例临床症状明显的肝损伤，之后欧洲也将希美加群撤市。希美加群引起血清丙氨酸氨基转移酶含量升高后来被发现与HLA-DRB1*07和DQA1*-02有关。

损伤机制

达比加群口服抗凝治疗导致肝损伤的原因目前未知，但可能为异质性反应或免疫反应。达比加群几乎不经肝代谢，因此不影响CYP 450活性。

用药结果和药物管理

达比加群引起的肝损伤严重程度不一，轻者为血清丙氨酸氨基转移酶轻微升高，重者则为伴有黄疸的肝损伤，但通常程度较弱且具有自限性，停药后4周内症状消失。尚未发现重新用药引起肝损伤复发的病例。没有理由怀疑各抗凝剂之间存在引起肝损伤的交叉敏感性。

药品种类：

抗凝剂

药品同级信息：

抗血小板药物 肝素类药物 磺达肝癸 低分子量肝素

药品子类：

地西卢定

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