1 密切观察损伤进展：

药物引起的肝脏损伤,其严重程度轻重不一。有时仅为一过性的肝酶异常,且可在继续服用可疑药物时耐受或适应,这种现象称之为“适应性”。然而,有时无论是否停用可疑药物,肝损伤都可能进展为肝功能障碍、急性肝功能衰竭,导致患者死亡或需接受肝移植。 药物性肝损伤一旦确认,接下来需关心的问题是这种损伤是属于自限性,还是可能发展成为严重的肝损伤导致肝功能障碍或肝功能衰竭。人群对同一种药物的不良反应并不是一致的,根据反应的不同可将人群分为:“耐受者”、“适应者”和“易感者”。由于可以帮助我们预测临床结局，因此密切观察损伤的进展,寻找可以早期预测其进展的生物标志,判断对药物是耐受、适应和易感,就显得非常重要。虽然目前我们并不知道如何去评价特定患者服用特定药物后对损伤的反应,但近年来组学技术的发展和应用,一些与DILI相关的HLA等位基因已被发现(表1)。这对早期识别相关药物可能的高危人群提供了依据,使我们看到了一线曙光。

评估药物性肝损伤进展风险，判断患者是否会出现严重肝损伤和肝功能障碍是临床上重要的任务，而且极具挑战性。根据目前的证据,转氨酶升高的频度可能并不是一个很好预测严重肝损伤发生的信号,如他克宁可引起多达50％的患者转氨酶升高，但通常不会引起严重DILl。而转氨酶升高的幅度可能是一个更具潜力的预测严重肝损伤信号,因为这通常提示更多的肝脏细胞受到破坏,但其特异性尚不够强。最特异的信号应该是整体肝功能降低的证据。另一重要信号,是Hyman Zimmerman提出的Hy's规则,即患者如出现ALT≥3×正常值上限(ULN)+总胆红素≥2×ULN,则通常提示预后不良,移植前急性肝衰竭的病死率达10％～50。Hy's规则已被美国FDA非正式的作为药物引起肝损伤的评价标准,以识别可能引起严重肝损伤的药物。 因此,对于已确认的药物性肝损伤患者,需密切观察,目的是判断其损伤是一过性的还是进展性的。每2～3d进行实验室复查并认真进行体格检查,以早期发现预测严重肝损伤的信号。临床医生应根据复查的结果,判定肝损伤正在改善还是恶化及其改变的快慢。需提醒的是,血清酶活性水平下降并不总是代表肝损伤正在恢复,有时反而意味着只剩下更少的肝细胞将酶释放到血液中,尤其是同时发现总胆红素和凝血酶原时间明显异常、出现肝性脑病、肾衰竭和代谢紊乱时。此时,转氨酶水平下降是一个不祥的信号。

2 肝损伤的临床评估及停用可疑药物 :

药物性肝损伤的临床评估应以预测其临床转归为导向,目的是及时采取合理措施防止不良预后的发生。一般而言,全面的临床评估应至少包括肝损伤类型的评估、肝损伤严重程度的评估、肝损伤进展风险的评估。 大多数药物性肝损伤都是急性发作,且肝细胞损伤型比胆汁淤积型更易引起人们注意,后者的发展速度较慢,威胁生命的可能性更小。通常用ALT和ALP的升高程度比值(R)来区分损伤类型,ALT和ALP的值用它们的峰值是正常范围的倍数来表示。如果R≥5或仅ALT>2×ULN,可判断为肝细胞损伤型；如果R≤2且ALT>2×ULN,可判断为胆汁淤积型损伤；如果22×ULN，ALP超过正常上限,则为混合型肝损伤。不同种类的药物可引起不同类型的肝损伤。但不能忽略的是,即使同一药物，不同患者的反应也可能不一样，例如阿莫西林和克拉维酸(奥格门汀)的混合制剂通常引起胆汁淤积型肝损伤，但在某些患者中可以引起严重的肝细胞型损伤。

目前，全球将药物性肝损伤的严重程度分为6级:0级:无不良反应,为耐受者;1级:仅肝酶增高,大多数患者适应;2级:检测到肝细胞功能轻度丧失;3级:病情重,需住院;4级:急性肝衰竭;5级:死亡或需接受肝移植。

是否需停止可疑药物何时停止可疑药物?这个问题很关键,也很困难。需仔细评估药物性肝损伤的严重程度、进展的风险与原发疾病治疗学的整体获益／风险后,才能做出决定。对药物性肝损伤而言,停用可疑药物是去除病因(称之为“去激发”),但未必能起到立竿见影的效果,血清酶活性可能持续升高几天甚至几周,血清总胆红素仍会逐渐升高。通常,当出现Hy's现象或急性肝衰竭或肝功能失代偿表现时视为立即停药的信号。此外,当出现ALT或AST>8×ULN、ALT或AST>5×ULN持续2周、ALT或AST>3×ULN并有严重症状(疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛、发热、皮疹、嗜酸细胞增多),也应停止可疑药物。

3 对药物性肝损伤病例随访直至缓解:

坚持对肝损伤和肝功能障碍的进程进行跟踪随访直至缓解十分重要,也就是说要坚持随访患者恢复到给药前的状态、正常状态或其他终点状态。停止给予可疑药物并不能直接逆转损伤过程,停药后损伤过程还可以持续数天或数周。观察发现,无论是否停药,大多数血清转氨酶活性升高的患者只能逐渐恢复正常,从异烟肼的长期观察研究中可以发现这个现象,在他克林以及其他药物的研究中也同样发现了这个现象。 虽然,药物性肝损伤的临床诊断和临床评估依然困难重重,但随着近年来转化医学概念的提出,以及基因组学、蛋白组学、代谢组学和生物信息计算机技术的发展、成熟,找到真正反映早期肝损伤、预测损伤进展的生物标志．运用生物标志在特定人群中早期鉴别易感者、适应者或耐受者,都将成为可能。