DILI可区分为可预测性和不可预测性两种，前者主要是药物的直接毒性作用所致。近年来，由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密，除非药物有特异作用且评价效益与风险时前者明显地占上风，否则不能上市，因此临床上直接肝细胞毒性药物引起肝损伤的比例下降。大多数（＞95%）药物性肝损伤系不可预测性，其发生机制又可以分为：代谢特异质(metabolic idiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy)两类，其特征如表1。

免疫特异质肝损伤机制

过敏即免疫机制介导的肝损害有以下特点：

(1)不可预测性；

(2)仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；

(3)与用药剂量和疗程无关；

(4)在实验动物模型上常无法复制；

(5)具有免疫异常的指征；

(6)可有肝外组织器官损害的表现。

免疫介导相关的药物性肝损的通常临床依据为：

（1）使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；

（2）血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性（药物相关的自身抗体）；

（3）肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。

在这类肝损中，通常药物中间代谢物通过抗原提呈细胞（树突状细胞）作用，经I型组织相容性抗原激活特异性细胞毒性T细胞介导致肝细胞损伤。另一途经为中间代谢的产物，与细胞内蛋白分子结合，通过抗原提呈细胞作用，经Ⅱ型组织相容性原原作用于B细胞，产生抗加合物抗体，经抗体/补体依赖性细胞毒介导导肝细胞损伤。

细胞色素P450的遗传多态性

细胞色素酶P450系由一群基因超家族编码酶蛋白组成。CYP450超家族可分为家族、亚家族和酶个体3级。根据酶蛋白一级结构中氨基酸顺序的同源程度区分，同源性≥40%者归入不同家族，用阿拉伯数字表示，如CYP1。每一家族进一步被区分为亚家族。在哺乳动物的亚家族中同源性＞55%者划入同一亚家族，用大写英文字母表示，如CYP1A。最后根据同一亚家族各个酶被鉴定的先后顺序再用阿拉伯数字编序，如CYP1A1。再以*1表示野生型，*2以后表示变异型的变种，如CYP1A1*2。CYP的遗传多态性如表2所示。

胰岛素增敏剂曲格列酮（trogitazone）

在临床试验2 510名患者中，ALT＞3ULN发生率为1.9%，安慰剂组为0.6%治疗组12例ALT≥10ULN，5例≥20ULN，而安慰剂组为0 ，已为上市后提供了可预测的不良事件，上市后引起89例ALF,65人死亡。曲格列酮肝损中，CYP2C19*2等位基因变异占46%，后又发现这些患者Ⅱ相代谢酶谷胱甘肽S转移酶（GST）也存在遗传多态性。

内质网应激（ERS）

内质网应激诱导了内部免疫途径可促成肝细胞损伤，非折叠蛋白聚集所导致的内质网应激（ERS）是肝脏疾病发生的重要因素，但ERS促成肝细胞死亡的机制，目前仍未阐明。刺激内质网相关蛋白干扰素基因刺激因子（STING ）可以磷酸化干扰素调节因子3（IRF-3），启动肝细胞的凋亡进程。

线粒体损伤

Kaplwitz认为DILI发病机制的3个主要连续步骤为：

（1）药物及其代谢产物首先引起直接细胞应激（内源性途径）；

（2）触发免疫反应（外源性途径）包括环境因素（免疫致敏、炎症、氧化应激、GSH耗竭等）和基因因素（HLA、药物代谢酶、转运蛋白等）；

（3）线粒体损伤或功能障碍，线粒体通透性改变，造成肝细胞的炎症、损伤，触发细胞凋亡或坏死。