不明原因肝酶异常，警惕 “药物肝”

常言道，有药三分毒，药物可以治病，也同样可以致病。虽然这是我们知道的常识，但在临床实践中，习惯上会更多关注药物是否能很好的治疗疾病，而对药物可能引起的不良反应则往往会疏忽。

“药物肝”，顾名思义，乃药物引起的肝脏损伤，是重要的药物不良反应之一。临床上，因不明原因转氨酶升高而就诊的患者中，通过详细的询问病史，最终确认为“药物肝”的不在少数。

在日趋老龄化的社会中，人们使用药物（包括中药）和营养保健品、接触环境中各种化学物质的机会不断增加，另一方面如缺乏药物合理应用的相关知识，就会导致“药物肝”的风险加大。近年来，随着“毒胶囊事件”、“痔血胶囊”等事件的公布和披露，药物安全性问题尤其是“药物肝”，已引起全社会的广泛关注。因此，在临床治疗中尽可能避免药物带来的相应不良反应，远离“药物肝”，了解“药物肝”的相关知识就显得尤其重要。

什么叫“药物肝”？

在任何疾病的治疗过程中，应用常规治疗剂量的药物而引起的不同程度的肝脏损伤，叫作“药物肝”。

“药物肝”为什么会发生？

由于药物进入体内后都需要代谢，而肝脏中含有与药物代谢相关的酶，因此，目前已知的几乎所有的药物都在肝脏进行代谢，当然，肝脏也会首当其冲，成为药源性疾病发生的主要靶器官。

通常，“药物肝”的发生包括二种情况：第一，有些药物本身或其在体内的代谢产物对肝脏有不同程度的直接毒性作用，因此，应用此类药物时有些患者可出现肝损伤，而且剂量越大，“药物肝”的风险也随之增大。由于已知该药物或代谢产物有直接的肝脏毒性，所以应用这类药物时，“药物肝”的发生往往可以预测，也便于防范。第二，药物本身或其在体内的代谢产物对肝脏“无毒”，此时，“药物肝”的发生常常与“药”无关，而与“人”有关，因为，绝大多数用药的患者都不出现肝损伤，仅极少数患者可出现肝损伤。通常，这种情况下的肝损伤，与患者本身的代谢或过敏特异质有关，如对某种药物代谢的明显异常或对药物成分过敏等。所以对这些极少数的人群而言，药物引起的肝脏损伤一旦发生常较严重，甚至引起肝功能衰竭，威胁生命，此时“药物肝”的发生往往很难预测，也难于防范。

“药物肝”的发生率是怎样的？

由于监测的困难，同时即使发生药物性肝损伤，患者和医生也因各种原因未及时如实上报，因此在普通人群中确切的发生率很难估计。来自法国的数据显示“药物肝”的发生率为14人/10万人年，要高于其他欧美国家估计的1-2人/10万人年。来自国外的数据显示，因“黄疸”而住院的患者中2%-5%由药物引起，因“急性肝炎”而住院的患者中约10%由药物引起，因“急性肝功能衰竭”而住院的患者中约30%-40%由药物引起。虽然尚没有规范的研究报道我国“药物肝”的发生率，但考虑到我们国家人口基数庞大，用药人群广泛，推测“药物肝”的绝对人数也会是一个较庞大的人群。

哪些药物易引起“药物肝”？

由于可引起“药物肝”的药物，有些是对肝脏有直接毒性，有些则无直接毒性而与患者自身的代谢或过敏特异质有关，因此，理论上任何药物（包括保健品）都有引起肝损伤的可能。

国外研究显示，非甾体类消炎镇痛药、抗生素等是欧美国家引起肝损伤最常见的药物。抗结核药、抗肿瘤药、神经系统疾病治疗药物、精神系统疾病治疗药物、心脑血管治疗药物、代谢性疾病治疗药物、抗真菌类药、免疫抑制剂、激素类药（包括口服避孕药）等都是目前已知引起肝损伤频率较高的药物。因此，在应用这些药物时要注意监测，以早期发现肝损伤的信号，采取适当措施避免肝损伤或更严重肝损伤的发生。

中药是“没有不良反应”的吗？

中药是“安全无毒”的，不会有不良反应，而西药是“有毒”的，这是很多百姓长期以来对中药的理解。但是，很遗憾，这是一个严重的认识上的误区。来自韩国和新加坡的报道提示，中草药是在他们国家引起肝损伤最常见的药物。近年来，我国报道的包括中草药在内的天然药物引起肝损伤的发生率也在不断增加，“痔血胶囊”是一个典型的例子。笔者曾遇见一严重肝损伤的案例，最终确认是因为冬令进补服用膏方而引发。临床上，在很多因不明原因转氨酶增高或严重肝损伤而就诊的患者中，仔细询问病史，有相当一部分比例的患者有中药服用史。目前明确有肝脏毒性的中药有７２种，常见的有吡咯双烷生物碱、石蚕属植物、大黄、雷公藤、决明子、何首乌、鱼胆、乌头等。鉴于中草药本身成分非常复杂，各成分间的相互作用如何也不是很清楚，因此，在服用时应密切监测其对肝脏的损伤。

怀疑“药物肝”时，如何解读肝功能检查报告？

肝功能检查中如果出现谷丙转氨酶升高（ALT）和/或谷草转氨酶（AST）明显升高为主要表现，通常提示肝细胞有损伤， ALT升高幅度超过3倍正常上限时，我们称之为肝细胞损伤型“药物肝”。如果出现以碱性磷酸酶（AKP）和/或谷氨酰转肽酶（GGT）明显升高为主要表现，AKP升高幅度超过2倍正常上限时，我们称之为胆汁淤积型“药物肝”。另外有些患者，既有ALT升高的表现，也有AKP或GGT升高的表现，此时，我们称之为混合型“药物肝”。

在肝功能检查的报告中，除了关注上述酶学的指标外，还应关注总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标，这些指标的异常比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长，通常意味着肝脏的损伤更严重，肝脏的真正功能受到了损害。临床上，出现“胆酶分离”（转氨酶水平下降，但总胆红素却明显升高）时，往往是严重肝损伤的特征，这些患者的预后不良，可出现急性肝功能衰竭，死亡的风险增加，此时的转氨酶下降并不是好事情。

在药物性肝损伤的患者中，如果ALT水平超过3倍正常上限，同时总胆红素水平超过2倍正常上限，那么，这些患者的预后同样不良，死亡率可高达10%。

“药物肝”有哪些严重的后果？

“药物肝”引起的肝脏损伤可以是急性发病，也可以是亚急性和慢性发病。其引起的损伤类型可包括目前已知所有的肝脏病变，如急性/亚急性肝细胞性损伤、急性/慢性胆汁淤积、慢性肝炎、自身免疫样肝病、脂肪肝、肝硬化、肝脏血管病变、肝脏肿瘤等。

药物引起的肝脏损伤，其严重程度轻重不一，而且人们对药物的反应是不一样的。使用同一种药物，有些人会出现相应的肝脏损伤，而有些则不会。有些人的损伤比较小，仅为一过性的肝酶（转氨酶）异常，且可以在继续服用可疑药物时，肝酶自行恢复正常或不再进一步明显升高。然而，有些人无论是否停用可疑药物，肝损伤都可能进展为肝功能障碍、急性肝功能衰竭，导致病人死亡或需接受肝移植。目前，全球将药物性肝损伤的严重程度分为6级：0级，无不良反应，为耐受者；1级：仅肝酶增高，大多数患者适应；2级：检测到肝细胞功能轻度丧失；3级：病情重，需住院；4级：急性肝衰竭；5级：死亡或需接受肝移植。

“药物肝”有哪些临床症状？

“药物肝”的临床症状并无特异性。有些患者可表现为与肝炎类似的症状，如乏力、疲劳、胃口差、上腹不适、恶心、呕吐、黄疸、尿色加深、皮肤瘙痒等症状。此外，有时候还可能伴随一些肝外组织损害的表现，如发热、关节病、皮疹、嗜酸细胞增高等症状。因此，在出现这些可疑症状时，应该考虑到“药物肝”的可能。

（上海交通大学医学院附属仁济医院消化科 茅益民）