译者 Aimee

动物模型无法准确预测药物诱发的肝损伤（DILI）。另外，当前可用的体外方法不能估计肝毒性剂量或确定可接受的每日摄入量（ADI）。为了克服这一局限性，研究人员建立了一种体外/计算机模拟方法，该方法可预测与口服剂量和血药浓度相关的人类DILI风险。

如果已知测试化合物的最大血药浓度（Cmax），则可以使用此方法估算DILI风险。此外，即使对于没有血药浓度信息的化合物，也可以估算出ADI。为了系统地优化体外系统，引入了两种新颖的测试性能指标：

毒性分离指数（TSI），量化测试对肝毒性和非肝毒性化合物的区分程度； 毒性评估指数（TEI），估计体内肝毒性的血药浓度。

基于TSI和TEI，研究者对28种化合物的集合进行测试并优化了体外测试性能，证明了：

（1）与体外毒性阈值较高（EC50）相比，首先在体外明显发现细胞毒性的浓度（EC10）是更好的指标； （2）化合物停留48 h优于24 h，停留7天后TSI没有进一步改善； （3）向测试集合添加基因表达可以适度改善指标； （4）药代动力学参数评估表明，全血化合物浓度和基于95％人口的Cmax最适合估计人类体内毒性。

基于支持向量机的分类器，使用EC10和Cmax作为变量，肝毒性预测的交叉验证敏感性、特异性和准确性分别为100％，88％和93％。培养基中的浓度可推导到体内血液浓度，该浓度与特定的肝毒性可能性有关，并且通过反向建模获得相应的口服剂量。将该体外/计算机模拟方法应用于对大鼠有肝毒性的长叶薄荷酮后，其ADI与之前基于动物实验确定的值相似。总之，该方法将口服剂量和受试化合物的血药浓度与肝毒性的可能性联系了起来。

来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31250071-prediction-of-human-drug-induced-liver-injury-dili-in-relation-to-oral-doses-and-blood-concentrations/?from_term=DILI&from_filter=ds1.y_1&from_page=2&from_pos=2