我国是乙肝大国，约80%的原发性肝癌患者有乙肝病毒（HBV）感染背景。自2000 年HBV的药物拉米夫定（LAM）上市以来，核苷（酸）类药物阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）、替诺福韦（TDF）及其仿制品陆续上市，使无数慢乙肝患者受益。

多数患者对核苷（酸）类药物耐受性良好，但随着治疗时间的延长，其安全性问题逐渐暴露出来。先有LAM和LdT的肌酸磷酸激酶升高和少数的横纹肌溶解症，近年临床以ADV引 起的肾脏损害和骨质软化症更为多见。2014年12月8日，国家食品药品监督管理局（CFDA）的第64期《药品不良反应信息通报》对ADV引起的低磷血症及骨软化的风险提出警示。 CFDA《药品不良反应信息通报》公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。

ADV是一种单磷酸腺苷无环磷酸化核苷类似物。研究显示，其对近端肾小管有直接的毒性作用，可导致肾小管上皮细胞损害、重吸收功能下降，导致葡萄糖、碳酸氢盐、磷酸盐（磷盐）、尿酸、钾、钠和某些氨基酸从尿中过量排泄，从而引起低尿酸血症、低钾血症、低磷血症、氨基酸尿、尿蛋白及尿糖阳性及尿pH值异常等，引起范可尼综合征。

由于磷在骨质代谢的过程中发挥着重要作用，磷酸盐的减少会导致骨细胞结构和功能异常，骨密度下降，引起骨质软化症，代表成骨细胞活性的血碱性磷酸酶（ALP）活性升高。影像学检查提示骨软化、骨质疏松、假性骨折。此外，有报道ADV尚可同时造成肾小球损伤，引起血清肌酐及半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cys-c）水平升高及肾小球滤过率（GFR）下降。

医务人员，药品生产、经营企业以及患者应充分了解ADV的安全性问题，对应用ADV超过1年的患者，要注意其引起的肾损伤和骨软化症的风险，定期监测，项目应包含血肌酐、血尿酸、Cys-c、GFR及血磷。检测尿微量白蛋白可能较尿常规能更早地发现肾损伤，定期随访碱性磷酸酶以早期发现骨损伤。

值得注意的是，我国服用抗病毒药物的慢乙肝患者中，ADV 的比率约占31%。美国和欧洲肝病学会多年前制定的乙肝治疗指南中，就仅把强效低耐药的恩替卡韦和替诺福韦两药列为一线治疗药物。我国2010 年发布的第二版《慢性乙型肝炎防治指南》指出，如条件允许，开始治疗时应选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。当前，一线药物仿制品的价格已较低廉，且尚有下调空间，因此期待2015年我国乙肝指南更新时，亦能接轨国际，明确一线药物，以总体上降低核苷（酸）类药物的不良反应，特别是严重不良反应。

作者：上海南京军区临床肝病研究中心王晓今 陈成伟