药物性肝损伤（（drug-induced liver injury，DILI）可引起几乎目前已知所有的急性、亚急性和慢性肝损伤类型。其临床表型复杂，轻者仅表现为轻中度的肝酶升高，重者可导致肝衰竭，甚至死亡。由于涉及的药物、草药和膳食补充剂繁多，而且，即使同一种药物在不同人群中应用导致肝损伤的特点也不尽相同。因此，复杂的药物种类、可能导致的不同肝损伤类型和人群的异质性，决定了针对DILI的临床和转化研究具有极大的挑战性。

Kaplowitz提出的具有里程碑意义的上游和下游假说【1】，为阐明DILI发病机制提出了明确的框架和方向。具有药物特异性的导致肝脏受到最初打击的上游事件，以及随之激发的肝细胞损伤与保护途径间失衡构成的下游事件，是此假说的核心。Russman等【2】在此基础上指出遗传和环境因素的重要作用，也为阐明DILI发病机制提出了建设性的研究方向。适应性免疫在DILI发病中的重要作用也日益受到关注，并被认为是导致DILI的最终共同事件。纵观目前关于DILI发病机制上的研究，尽管从药物代谢、肝细胞死亡机制及相应的信号传导调控途径、线粒体功能损伤、免疫损伤、遗传和环境因素等方面做了一些探索性的研究，也取得了一些进展，发现了与发病机制可能相关的一些潜在生物标记，如具有肝脏特异性的miR-122、反映细胞凋亡的Ⅱ型细胞骨架18（CK-18；角蛋白，keratin）、与肝脏炎症相关的高迁移率组B1蛋白（HMGB1）等【3-7】，但目前的研究结果可能只是我们了解DILI发病机制的冰山一角。更多关于特异性上游事件和非特异性下游事件更深入的基础研究应摆上议事日程，这些研究应关注导致DILI发生的特异性上游事件和非特异性下游事件发生的条件、启动和激发进一步肝损伤的信号传导及调控模式、上下游事件间内在的关联等，同时，也应关注到不同病因导致肝损伤的共性问题和药物引起肝损伤的个性问题。只有这样，我们才有可能了解到较为全面的、系统的DILI发病机制，为预防DILI的发生和明确治疗靶向提供理论依据。

哪些人是发生DILI的高风险人群、哪些人发生严重DILI的风险更高？我们是否能找出一些生物标志物来预测？这些都是具有临床实际价值的问题，因此，探索新的DILI生物标志物是全球目前DILI领域的研究热点，真正具有临床意义的生物标志物不仅可以对DILI易感性和发生风险进行预测，早期筛查对特定药物可能的易感者、适应者和耐受者，而且对建立DILI诊断、评估其预后，都具有重要的价值。美国药物性肝损伤临床协作网（US-DILIN）和欧洲的学者，经过十余年的努力，针对不同药物引起的DILI已积累了一定数量的血液、尿液、组织学等生物样本，建立了生物样本库，并在此基础上联合开展了一些关于生物标志物的研究。从遗传背景层面预测特定个体对某种药物肝毒性的易感性，可以帮助早期识别高风险人群，如目前发现的人类白细胞抗原（HLA）的基因多态性与特定人群对一些药物引起肝毒性的易感性增加相关【8，9】，使用氟氯西林的患者HLA B*5701位点发生突变，则其发生DILI的风险可提高80倍【10】。然而，欧美共同合作开展的783例涉及200种药物的全基因关联研究（GWAS），在排除氟氯西林和阿莫西林/克 拉 维 酸 钾（augmentin）的人群后，却并未发现哪个基因位点与其他各种药物引起的DILI相关，因此，建议今后的GWAS研究应该每一种药物单独开展。尽管研究取得了一定进展，但这些生物标志物能否用于临床，尚需大样本、设计良好的临床研究验证。此外，今后针对不同药物肝毒性的GWAS研究，还将面临着巨大的挑战，这种挑战不仅仅是检测研究技术，更是临床信息全面的大型生物样本库的建立，只有这样，才能针对不同药物的肝毒性找到足够的样本量开展相应研究。

DILI的诊断是一个临床极具挑战性的世界难题。建立DILI诊断的必备条件是首先需确认肝损伤的存在，其次，经因果关系判定肝损伤归因于可疑药物的应用而非其他病因【11】。尽管是看似简单的两个必备条件，但其间隐藏了很多的挑战和争议，如反映肝损伤的生物标志物谷丙转氨酶（ALT）的正常值究竟应该是多少、γ-谷氨酰转移酶（GGT）是否应作为药物引起的胆汁淤积型肝损伤的生物标志物、如何进行因果关系判定等。RUCAM量表（Roussel-Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM）和US-DILIN的结构性专家诊断程序（structured expert opinion process，SEOP）是目前评估DILI因果关系的主要方法，但因各自的局限性、适用性，哪种方法更好，一直存有争议。SEOP尽管被认为是疑似患者确诊的“金标准”，但因难在临床实践中推广，因此，即使在新近发布的ACG的DILI指南中都明确不推荐在临床应用【12】。RUCAM量表存在再激发的权重过重、对酒精等参数的界定不明确、灵活性和重复性差等【13】的缺陷，虽然不宜作为DILI的唯一诊断工具，但基于目前的现状，RUCAM量表仍可提供一种诊断框架指导疑似患者的评估。发展新的量表或评估系统，改善目前方法的局限性，增加普适性和可操作性，是今后DILI领域重要的任务。当然，今后如果能够找到更好的DILI诊断生物学标志物，可能会使目前充满争议的所有评估方法黯然失色【14】。由于DILI可表现为目前已知所有的肝损伤类型，临床上需与众多的常见肝脏疾病如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝等进行鉴别诊断，基于详细病史、血液生化学检查、影像学检查和肝组织学检查等合理应用的排除性诊断，是目前DILI诊断的基本策略。如何在慢性肝病背景上建立DILI的诊断是另一个具有挑战性的话题。总之，DILI的诊断不只是一种科学更是一门艺术。

作为促进DILI基础和临床研究长期计划的一部分，2012年10月1日，美国国家糖尿病、消化和肾病研究所（NIDDK）的肝病研究院与美国国家医学图书馆（NLM）合作创立的LiverTox网站（www.livertox.nih.gov）正式发布，包括了肝损伤相关药物近700种【15】，至今，LiverTox已达到每月240万人次的点击量，每月超过18万人的访问量。LiverTox的成功运行已成为2013年度全球DILI领域研究进展的重要部分，并在2013年的美国肝病学会年会上被特别介绍。中国DILI的专业网络平台HepaTox网站(www.hepatox.org)也于2014年6月14日在上海正式发布运行，并免费对临床医生、研究人员和公众开放，网站收集了肝损伤相关药物400余种。HepaTox网站可为专业和非专业人士提供大量关于DILI的知识和信息，为公众和临床医护人员提供自发报告DILI的平台。DILI电子信息化平台的构建是建立DILI大数据的基础，对推动DILI的临床和转化研究，并最终改善DILI的诊断和治疗，建立中国药物性肝损伤的警戒，都具有极其重要的意义。但显然挑战也是巨大的，如何有效的运行、管理，如何通过电子信息化平台建立真正的大数据，是我们必须思考的问题。政府、医疗专业人士、医药研发企业和公众的共同重视、关注、支持是推进此平台建设的基础。

DILI治疗的关键是停用引起肝损伤的可疑药物。由于具有良好的安全性且对早期昏迷患者中建立了一些有效的证据，ACG指南在药物治疗中仅对药物引起的成人急性肝衰竭（ALF）推荐使用N-乙酰半胱氨酸（NAC）【12】。值得关注的是US-DILIN中，有近30%的患者接受熊去氧胆酸（UDCA）的临床研究，提示UDCA可能对部分DILI患者具有潜在的价值，期待这些研究结果能真正转化为临床的治疗手段。反观国内，保肝降酶药种类繁多，除极少数开展了一些针对DILI的相对严谨的研究外，大多未在DILI领域建立真正的证据。因此，加强针对DILI设计良好、有足够样本量的随机对照干预性临床研究，建立高质量的证据，也是今后发展的重要方向。

迄今为止，尽管DILI领域的研究取得了一定的进展，但我们对DILI的认知尚十分有限，包括其确切的发病机制、预测疾病发生和进展的生物标志物、临床诊断/鉴别诊断、干预措施及策略等。而且，ACG的DILI指南所有的推荐均为“低水平证据”或“非常低水平证据”，这一方面说明基于DILI的临床研究尚存在很多问题，另一方面，也鞭策我们开展更多高质量的DILI临床和转化研究，为DILI患者提供最佳的建议和管理。

作者 ：上海交通大学医学院附属仁济医院 上海市消化疾病研究所 茅益民

基金项目：“十二五”科技重大专项（2012ZX09303-001，2012ZX09401004）

参考文献：

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