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•     概述

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简介

英夫利昔单抗是一种人肿瘤坏死因子α(TNFα)的单克隆抗体，具有强效抗炎活性，用于治疗严重炎症性肠病和类风湿性关节炎。众所周知，英夫利昔单抗引起的少见异质性急性肝损伤的原因是乙型肝炎再激活。

背景

英夫利昔单抗是人体肿瘤坏死因子α(TNFα)的人鼠嵌合单克隆抗体，可有效地与血清和组织中的TNFα结合，导致其失活和降解。通过抑制肿瘤坏死因子α活性，高近代细胞因子激活的炎症和疼痛通路将会调整。英夫利昔单抗于1998年在美国批准上市，目前的适应症包括类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、重度牛皮癣、克隆氏病（成人和儿童）、强直性脊柱炎和溃疡性结肠炎。英夫利息单抗是缓解病情的抗类风湿药(DMARD)，可有效改善炎症性关节炎的症状以及骨和软骨损伤。英夫利昔单抗（商品名：瑞米凯德(Remicade)）为瓶装剂，每片100 mg。英夫利息单抗的使用根据适应症的不同而有所差异（每次注射50-200 mg)，一般在治疗1、2和6周给药一次，而后每隔8周注射一次，静脉输注。常见副作用包括皮疹和发烧。罕见但严重的副作用包括癫痫发作、心力衰竭、肾功能衰竭、骨髓抑制、超敏反应和史蒂芬斯-强森症候群。肿瘤坏死因子α拮抗剂也会引起免疫抑制，进而重新激活微生物感染，包括肺结核和乙型肝炎。

肝毒性

英夫利昔单抗导致至少三类肝损伤，原因和临床表现均不相同。第一类：英夫利昔单抗可导致血清转氨酶升高，一般在2至5次输注后出现。血清转氨酶升高异常一般无症状，但部分患者血清转氨酶水平随着每次输注而升高，急需停药（病例2）。血清碱性磷酸酶水平也可能升高，但一般幅度较小。进展性可伴有明显黄疸的肝炎也可能发生，但肝功能异常通常在治疗停止后4至12周内好转。出现该类英夫利昔单抗肝毒性的患者通常可耐受依那西普，不发生类似问题。

大部分患者使用英夫利昔单抗后出现抗核抗体(ANA)、平滑肌抗体(SMA)和双链DNA抗体(anti-dsDNA)等自身免疫标志物。但是，这些抗体一般不伴有临床明显的自身免疫表现。极少数情况下自身抗体产生伴有狼疮样综合征或自身免疫性肝炎。这些并发症一般在治疗6个月后出现，为症状性的。自身免疫性肝炎为肝细胞受损型血清酶升高并出现抗核抗体。肝活检显示典型的自身免疫性肝炎病理变化，如界面性肝炎、局灶性肝细胞坏死、广泛的单核细胞浸润（包括浆细胞）。肝损伤通常停药后或服用皮质类固醇后即可消退，但部分情况相当严重，导致死亡或需紧急肝脏移植。

第三类英夫利昔单抗肝损伤是慢性乙型肝炎再激活。乙肝表面抗原携带者接受英夫利昔单抗调节自身免疫状况可激活乙型肝炎病毒(HBV)，导致血清中HBV DNA水平升高，而后丙氨酸转氨酶不正常升高并出现临床症状明显的黄疸型肝炎。乙型肝炎激活可能相当严重，其中出现黄疸症状的死亡率至少为10%。HBV DNA水平升高通常出现在英夫利昔单抗治疗的前几个月，但直到2至6个月后丙氨酸氨基转移酶水平升高才出现临床症状。拉米夫定（或其他具有HBV抑制活性的口服抗病毒药剂，例如恩替卡韦或替诺福韦）治疗似乎可以预防乙型肝炎再激活，及早抗病毒药物干预（症状发生前）可改善病程。HBsAg阴性、antiHBc阳性（血清学表现为既往感染）者再激活的病例则更罕见。 抗肿瘤坏死因子抑制剂对于丙型肝炎病毒水平或少有影响，慢性丙型肝炎患者可安全使用该抑制剂。

损伤机制

英夫利昔单抗导致肝损伤的机制可能是由于免疫调节治疗导致的自身免疫症状。虽然大部分患者重新合成自身抗体或自身抗体滴度增加，但仅有极少部分患者出现明显的临床自身免疫情况，如狼疮样综合征或自身免疫性肝炎。

用药结果和药物管理

英夫利昔单抗导致的肝毒性通常为轻微反应，一旦治疗停止即可迅速好转。但是，已有英夫利昔单抗再激活HBV及诱导自身免疫性肝炎致死的病例，因此建议在治疗初期对患者进行常规监控。准备接受英夫利昔单抗治疗的患者应检查是否存在乙型肝炎。乙型肝炎病毒携带者应在治疗同时口服拉米夫定、替诺福韦或恩替卡韦等抗病毒药剂以作预防。英夫利昔单抗治疗过程中出现自身免疫性肝炎样综合征的患者停止服用TNFα拮抗剂后可能无法迅速恢复，需接受皮质类固醇治疗。上述情况下，皮质类固醇的剂量应维持在基本疾病控制剂量，并最终停止这一免疫抑制药物（或减少至英夫利昔单抗给药前的水平）。尚无重新使用英夫利息单抗（或转用阿达木单抗或帕妥珠单抗）引致症状复发的病例。英夫利昔单抗与依那西普（非单克隆抗体而相当于TNFα受体的改良型）似乎不存在肝损伤交叉敏感性。

药品种类：

肿瘤坏死因子抑制剂

药品同级信息：

阿达木单抗 赛妥珠单抗 依那西普

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