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•     概述

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简介

丙基硫氧嘧啶是一种抗甲状腺药物，用于治疗甲状腺功能亢进症和格雷夫斯氏病。接受丙基硫氧嘧啶治疗期间可能出现血清转氨酶升高和明星的临床症状，可致严重特异质性急性肝损伤，甚至致死。

背景

丙基硫氧嘧啶属于硫代酰胺，是一种甲状腺激素拮抗剂，可通过抑制碘转运至甲状腺球蛋白中的酪氨酰残基中，从而降低甲状腺激素水平。丙基硫氧嘧啶也可在一定程度上抑制外周组织中的甲状腺素【T4】脱碘生成【T3】，同时也具有免疫抑制活性。丙基硫氧嘧啶于二十世纪四十年代起用于临床，目前仍用于临时改善格雷夫斯氏病患者的轻微或自限性甲状腺功能亢进。然而，由于丙基硫氧嘧啶的肝毒性（包括肝炎致死病例），丙基硫氧嘧啶属于二线甲状腺功能亢进治疗药物，目前优先选用甲巯咪唑。因此，丙基硫氧嘧啶目前主要用于不能耐受甲巯咪唑，为确定性治疗做准备的患者，或希望避免甲状腺切除手术或放射性碘治疗的患者。丙基硫氧嘧啶市售常为50 mg片剂，标准成年人每日剂量为300至450 mg，分次服用，用药直至患者甲状腺机能恢复正常；维持剂量为每日100至150 mg。常见的副作用包括肠胃不适和皮疹。丙基硫氧嘧啶引起的罕见(1%)并发症包括粒性白血球缺乏症、再生障碍性贫血、肾炎和肝炎。

肝毒性

丙基硫氧嘧啶会引起短暂的、无症状血清转氨酶升高，通常在治疗开始后3个月内出现。血清酶升高通常不会伴随明显的临床症状，甚至可能在持续治疗过程中恢复正常。丙基硫氧嘧啶也会引起临床症状明显的特异质肝损伤，最低比例为1:1000。肝毒性通常在治疗开始后2至12周内表现，以血清酶升高为主，为典型的肝细胞损伤型，但胆汁淤积型和混合型也存在。在部分病例中，患者可能在数月或一年后发病，或是剂量调整后快速发病。皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多不常见，但极少数显著升高。在部分丙基硫氧嘧啶肝损伤病例中，患者出现自身免疫症状，包括抗核抗体和血球蛋白过多，这可能是因为自身免疫性甲状腺疾病引起。尽管多数患者在停止治疗后病情开始好转，但多数病例较为严重，部分患者出现急性肝功能衰竭，甚至死亡，或需要进行急诊肝移植。丙基硫氧嘧啶引起的肝损伤较为常见，儿童和青少年的病情相比成年人更严重。丙基硫氧嘧啶引起成年人急性肝功能衰竭的比例为1:10,000，而儿童的比例则高达1:2,000。

由于甲状腺亢进可独自引起肝功能检查异常，甚至黄疸，因此，评估甲巯咪唑或丙基硫氧嘧啶所引起的肝损伤作用变得很复杂。事实上，甲状腺功能亢进未治愈的患者超过半数血清酶含量异常（通常在正常值上限五倍以内），部分患者出现黄疸和胆汁淤积性肝炎。肝功能检查指标升高最主要出现在高输出量性心力衰竭的患者中。无论通过手术、放射性碘或者抗甲腺药物治疗甲状腺亢进，异常症状都会快速消失。

损伤机制

丙基硫氧嘧啶引致急性肝损伤的机制目前未知，但有可能是肝脏对丙基硫氧嘧啶代谢副产物的免疫反应所致。有几例病例表明丙基硫氧嘧啶会对淋巴细胞刺激产生积极效果。评估抗甲状腺药物对于肝损伤的影响的复杂性在于甲状腺功能亢进本身就会导致血清酶升高和轻度黄疸。

用药结果和药物管理

丙基硫氧嘧啶所引起的肝损伤程度不一，从短暂性血清转氨酶轻微升高至重度肝炎、肝功能衰竭、死亡或肝移植。目前已报告治疗开始后数月肝细胞损伤引起致死的病例，许多为儿童。在一些病例中，患者可能会出现自身免疫或免疫超敏性肝炎，可使用皮质类固醇药物治疗，但无证据表明该疗法具有益处。在多数病例中，患者在停止丙基硫氧嘧啶治疗后迅速恢复。因此，首次出现临床症状明显的肝脏疾病时，首先应立即停止抗甲状腺治疗。甲状腺亢进可能会加重肝功能衰竭，即使在急性肝损伤过程中，临时采取β拮抗剂或其他疗法是必须的。部分病例表明，因接受丙基硫氧嘧啶治疗而导致肝损伤的患者在转换为甲巯咪唑治疗后，未出现肝损伤复发的情况。对于严重的甲状腺功能亢进，使用更确定的甲状腺功能亢进疗法更加合适，如放射性碘和手术。【美国使用的抗甲状腺药物包括丙基硫氧嘧啶和甲巯咪唑，卡比马唑（美国不使用的抗甲状腺药物）是后者的前体。】

药品种类：

抗甲状腺药物

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