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•     概述

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简介

甲硫咪唑是一种抗甲状腺药物，用于治疗甲状腺功能亢进症和格雷夫斯氏病。接受甲硫咪唑治疗可能造成血清转氨酶升高，以及临床症状明显的急性肝损伤，通常具有胆汁淤积性和自限性。

背景

甲硫咪唑（又称甲巯咪唑）属于硫代酰胺，是一种甲状腺激素拮抗剂，可通过抑制碘转运至甲状腺球蛋白中的酪氨酰残基中，从而降低甲状腺激素水平。甲硫咪唑的化学结构和活性与丙基硫氧嘧啶相似。甲硫咪唑于1954年在美国批准使用，被广泛用于改善格雷夫斯氏病的短暂性甲状腺机能亢进，尤其是患有轻度或自限性甲状腺机能亢进的患者，或应避免进行甲状腺切除术或放射治疗的患者。因丙基硫氧嘧啶具有致命肝毒性，所以对于应避免进行甲状腺切除术或放射治疗的患者来说，甲硫咪唑目前是治疗甲状腺机能亢进的一线药物。甲硫咪唑（商品名：他巴唑（Tapazole)）多为片剂，有5mg和10 mg两种规格。常用的成人剂量为每日15mg至60 mg，分三次服用直至甲状腺机能正常；之后服用每日5mg至15 mg的维持剂量。甲硫咪唑的常见副作用包括胃肠不适、头痛、困倦、关节痛、感觉异常、脱发和皮疹。甲硫咪唑引起的罕见(<1%)并发症包括粒性白血球缺乏症、再生障碍性贫血、肾炎和肝炎。

肝毒性

甲硫咪唑可引起暂时性、无症状的血清转氨酶升高，通常在高剂量的诱导治疗开始后3个月内出现。血清转氨酶升高通常不伴随明显的临床症状，甚至可能在持续治疗过程中恢复正常。甲硫咪唑还能导致临床症状明显的胆汁淤积性肝损伤。肝中毒通常在治疗开始后2至12周内发作，血清酶升高主要表现为胆汁淤积和混合症状，但肝细胞损伤也存在。甲硫咪唑引起的胆汁淤积型肝炎持续较久，但死亡率极低，黄疸和其他症状通常在停止治疗后2至8周内完全消除。目前存在极少的病例报告长期胆汁淤积,但尚无胆管消失综合症的病例报告。

由于甲状腺亢进可单独引起肝功能异常，因此，评估甲巯咪唑或丙基硫氧嘧啶所引起的肝损伤作用变得很复杂。事实上，甲状腺功能亢进未治愈的患者超过半数血清酶含量异常（通常在正常值上限五倍以内），部分患者出现黄疸和胆汁淤积型肝炎。肝功能检查指标升高主要出现在高输出量性心力衰竭的患者中。无论通过手术、放射性碘或者抗甲腺药物治疗甲状腺亢进，异常症状都会快速消失。

损伤机制

甲硫咪唑引致急性肝损伤的机制目前未知，但有可能是肝脏对甲硫咪唑代谢产物的免疫反应所致。

用药结果和药物管理

甲硫咪唑引致的肝损伤严重程度可分为轻度、暂时性血清转氨酶升高和中重度胆汁淤积型肝炎。基本不存在致死病例。在一些病例中，患者可能会出现自身免疫或免疫超敏性肝炎，可使用皮质类固醇药物治疗，但无证据表明该疗法具有益处。患者在停止甲硫咪唑治疗后迅速恢复。因此，首次出现临床症状明显的肝病时，应立即停止抗甲状腺治疗。甲状腺亢进可能会加重肝衰竭，即使在急性肝损伤过程中，临时采取β拮抗剂或其他疗法是的。对于患有甲硫咪唑引致的肝损伤的重症病例患者，应转换使用丙基硫氧嘧啶以防复发，但至少有一例患者在换用丙基硫氧嘧啶后出现黄疸复发。对于严重的甲状腺功能亢进，使用更确定的甲状腺功能亢进疗法更加合适，如放射性碘化物或手术。

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