米诺环素(Minocycline)
简介
米诺环素是一种四环素类抗生素，具有良好的吸收和组织穿透作用，可用于治疗多种细菌感染和痤疮。米诺环素可导致类似急性肝炎的综合征，通常在服药后的1至3个月内发病，或者出现隐伏的慢性肝炎（有自身抗体症状），特别是在长期治疗的情况下
背景
米诺环素是一种半合成四环素类衍生物，具有良好的口服吸收和组织穿透力。与其他四环素类抗生素相同，米诺环素主要通过与细菌核糖体结合，抑制蛋白质合成发挥作用。米诺环素对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌皆具有广谱活性。米诺环素于1971年在美国批准上市，现在仍被广泛使用。每年，超过400万处方中均含有米诺环素。适应症：适用于治疗感受性细菌引起的感染，包括淋病、梅毒、非淋菌性尿道炎、衣原体传染、霍乱、麻风病和脑膜炎球菌性的带菌状态。
米诺环素主要用于痤疮的慢性治疗以及抑制引起痤疮的葡萄球菌细菌菌群。米诺环素为50、75或100 mg胶囊剂或片剂，有多种仿制药。建议剂量为100mg，每隔12小时服用，连服5至15天。初始剂量为200 mg。治疗痤疮时，建议剂量为50mg，每日一至三次。米诺环素还有日剂量的缓释剂可供选择。商品名包括：美满霉素(Minocin)、Dynacin、Myrac、Apo-、Novo- 和PMS-Minocycline。常见副作用包括恶心、腹泻、肠胃不适、头痛、疲头晕、视力模糊、皮疹和过敏反应。
肝毒性
米诺环素可导致两种类型的临床症状明显的肝损伤。急性肝炎样综合征出现在用药后的1至3个月内，慢性肝炎样综合征（伴自身免疫症状）主要是在长期治疗中出现，有时甚至在服药数年后出现。这两种米诺环素肝中毒有相似之处。血清酶升高均表现为肝细胞中毒，且伴有自身抗体和免疫症状。
曾经出现多例因米诺环素导致急性肝炎（伴黄疸）的病例，通常出现在用药后数周或数月后。酶含量升高通常表现为肝细胞损伤，与病毒性肝炎类似。常见免疫超敏症状，主要症状有发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多症。有时还会出现面部水肿、淋巴结病和类似急性单核细胞增多症的淋巴细胞增多症。肝损伤通常为自限性的，停药后1至2个月内即可复原。某些患者可能出现自身免疫反应，通常在停药后即可改善。
长期使用米诺环素还可导致慢性肝病（伴有或没有黄疸），有时甚至在服药数年后出现。常见症状为自身免疫性肝炎样综合征，通常较为严重甚至致死，特别是在未立即停药的情况下。急性的，患者可能出现黄疸和疲劳症状；慢性的，患者可能出现疲劳、关节无力和黄疸起病隐袭，通常出现在服药后6个月至数年后。肝酶升高表现为血清丙氨酸氨基转移酶含量升高3至20倍，具体视肝损伤程度和持续时间不同。常见自身抗体，特别是抗核抗体(ANA)，滴定度>1:160。某些病例中，抗核抗体最初是负的，之后随疾病恶化或改善而增加。通常，免疫球蛋白会升高，肝活检显示自身免疫性肝炎病理变化特征（伴活动性界面性肝炎）、嗜酸性细胞点状坏死。淋巴球和血浆细胞出现大量门户浸润物。肝纤维化虽不常见，但有报告，特别出现肝损伤后仍然继续服药的情况下。上述症状一般在停药后会恢复，但是通常需要使用皮质类固醇。停药后长期跟踪结果表明：很少出现肝损伤的病例。即使有，也属于极少数个例。上述症状和实验室检测异常将在6至12个月内消失，但是患者的抗核抗体可能还是停留在较低滴定度。
其他免疫缺陷综合征包括血清病样综合征（通常在服药后3至12周内出现）、狼疮样综合征和溶血性贫血（后两者通常出现在长期治疗中）。肝损伤可伴有其他自身免疫疾病，但是一般症状较轻、恢复快，且无黄疸。血清酶含量升高通常表现为肝细胞损伤，自身抗体较常见。
损伤机制
米诺环素引起肝损伤的原因可能在于因自身免疫对肝细胞或肝中米诺环素加合物反应导致的免疫缺陷。
用药结果和药物管理
虽有致死病例的报告，但米诺环素引起的急性肝损伤通常为自限性的。米诺环素引起的自身免疫性肝炎样综合征可能是严重的，甚至有致死的报告。在多数情况下，即使停药，恢复也很缓慢。皮质类固醇通常用于治疗米诺环素引起的肝中毒，主要是因为其症状与自发性自身免疫性肝炎类似，会对免疫抑制疗法迅速反应。
皮质类固醇对加速米诺环素引起的自身免疫性肝炎的康复作用尚未被证明。但是民间案例表明其效果显著。使用皮质类固醇治疗的3到6个月内，必须迅速减少米诺环素的剂量，甚至停药。在停止使用皮质类固醇治疗后，必须对患者进行仔细观察。停止治疗后肝炎复发，表明自身免疫性肝炎与米诺环素无关或者表明米诺环素导致的自身免疫性肝炎是自持性的。非药物引起的自身免疫性肝炎通常需要长期甚至终生免疫抑制疗法。不同四环素类药物肝损伤之间是否存在交叉敏感性尚不可知。有趣的是，在结构上与米诺环素类似的强力霉素却会引发短潜伏期的急性肝炎（伴免疫超敏症状），但是并未确定其会导致长潜伏期的自身免疫性肝炎样综合征。
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