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•     概述

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简介

沙利度胺及其类似物来那度胺是一种免疫调节和抗肿瘤药剂，用于治疗多发性骨髓瘤。两种药剂在治疗过程中可导致血清转氨酶含量轻度升高，被认为可引发少数临床症状明显且严重的肝损伤。

背景

沙利度胺为谷氨酸衍生物，20世纪50年代末欧洲推出的一种镇定剂。后经证实具有致畸作用，孕妇使用后导致新生儿出现先天肢体缺陷（海豹肢畸形），因此于1961年弃用。几十年后，研究发现沙利度胺在治疗麻风结节性红斑方面具有显著疗效，且后续研究也发现其对多种自身免疫性疾病和癌症具有良好的疗效。沙利度胺具有免疫调节、抗肿瘤、抗血管生成和抗癌的特性，加强了其对自身免疫性疾病和恶性疾病的疗效。美国于1998年批准在麻风结节性红斑（ENL）治疗中使用沙利度胺，该药品在2006年被批准用于治疗多发性骨髓瘤（结合地塞米松治疗）。来那度胺术语沙利度胺衍生物，在抗肿瘤方面更具疗效。该药在2005年被批准用于治疗特定的骨髓增生异常综合征，并在2006年被批准用于治疗多发性骨髓瘤（结合地塞米松治疗）。沙利度胺也用于实验性质的移植物抗宿主病、卡波西肉瘤、艾滋病相关的衰竭综合征和多种形态的自身免疫性疾病。沙利度胺（商品名反应停（Thalomid））为胶囊剂，有50、100、150和200 mg四种规格；来那度胺（商品名为来那度胺（Revlimid））为胶囊剂，有2.5、5、10、15和25 mg四种规格。根据适应症不同，推荐的剂量也不同；由于沙利度胺存在致畸性，因此用量须限制。沙利度胺和来那度胺的不良反应较为常见，包括镇静状态、头晕、起立性低血压、嗜中性白血球减少、周围神经病变和静脉血栓栓塞（结合抗凝作用）。

肝毒性

使用沙利度胺和来那度胺的患者中，有8%-10%出现血清酶升高；若剂量加大，则出现的频率越高。其中，用药过程中出现的酶异常通常程度较轻且可自愈，仅有少数病例需要终止用药。此外，沙利度胺和来那度胺用药过程中，极少数病例出现临床症状明显的急性肝损伤，损伤程度严重，且引发急性肝功能衰竭死亡。肝损伤一般在1-8周之内发病。发病时，血清转氨酶含量升高的类型为胆汁淤积或肝细胞受损；但损伤一般表现为肝细胞受损，且持续时间较长。免疫、过敏和自身免疫症状并不常见。多个因沙利度胺和来那度胺用药出现急性肝损伤的病例中，还发现其他引发肝病的明显原因，并检测出先前已存在的乙型和丙型肝炎。在急性损伤期间进行肝活组织检查，结果显示细胞坏死和炎症细胞浸润，与急性药物性损伤情况一致。

损伤机制

沙利度胺和来那度胺肝毒性的作用机制目前尚不清楚，但可能与肿瘤坏死因子-α的生成有关，肿瘤坏死因子-α是一种有效的炎性细胞因子且可引发炎症，但也是正常肝再生的必要因素。多个已报告的肝毒性病例中，多个病人被查出患有潜在慢性肝病（乙型肝炎、丙型肝炎或非酒精性脂肪肝），另一种可能是沙利度胺或来那度胺可能使原先的肝状态恶化。

用药结果和药物管理

沙利度胺和来那度胺引发肝损伤的严重性从最轻微的血清酶短暂无症状性升高，到急性肝损伤并伴有黄疸，最后到严重急性肝功能衰竭到死亡。肝损伤一般在停药后一周内开始恢复，但是黄疸出现时间较长，伴有胆管损伤，同时也有报导出现胆管消失综合征。轻微肝损伤时应进行激发试验，试验过程必须用药，且须谨慎并仔细观察。但是，也有报导称部分案例重新开始用药后没有复发肝损伤。

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